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Einsatz menschlicher Gene als Arzneimittel

Im Unterschied zur medikamentösen Therapie wird bei der Gentherapie kein Arzneimittel verabreicht, das an der richtigen Stelle wirkt. Vielmehr wird darauf gesetzt, dass der Körper mit der Bereitstellung eines Gens das erforderliche Protein selbst bildet. Man könnte die Gentherapie vielleicht als „Hilfe zur Selbstheilung“ bezeichnen. Die Idee ist deshalb sehr klug, weil sie eine Nachhaltigkeit in Aussicht stellt, die durch Medikamente oft nicht gegeben ist. Seit etwa drei Dekaden werden Gentherapien im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt. Dabei hat es bereits Erfolge, jedoch auch einige Rückschläge gegeben.

Genfähre auf dem Prüfstand: Die Wirkung beim Adenovirus ist nicht von Dauer, da es sein genetisches Material nicht in die Wirtszelle einbaut. Als Nebeneffekt können heftige Immunreaktionen auftreten. © Stephanie Heyl

Im Jahr 1990 wurde an den National Institutes of Health (USA) die erste erfolgreiche Gentherapie an der damals vierjährigen Ashanti DeSilva durchgeführt. Das Mädchen litt an einem seltenen Immundefekt, bei dem aufgrund eines Enzymmangels B- und T-Lymphozyten nicht reifen und der Körper keine Immunantwort generieren kann. In der Therapie konnte ihr das fehlende Gen verabreicht werden, wonach ihre T-Zellzahl auf fast normale Werte anstieg und sich ihre Abwehr ausbilden konnte. Bis heute ist Ashantis Zustand stabil, sie gilt allerdings nicht als dauerhaft geheilt. Zwar fanden Forscher fünf Jahre nach der Therapie noch Zellen in ihrem Körper, die das Enzym selbstständig herstellten, aber noch immer braucht die junge Frau zusätzlich regelmäßige Injektionen mit dem künstlich produzierten Enzym.
Neun Jahre später gab es den ersten offiziellen Todesfall der Gentherapie, den 18-jährigen Jesse Gelsinger. Der junge Mann hatte eine milde Form einer Leberfunktionsstörung, mit der er dank Pillen und Diät gut leben konnte. Er wollte anderen helfen, die eine schwere Ausprägung haben und meldete sich freiwillig für eine Studie. Dort bekam er die gesunde Kopie seines defekten Gens als Infusion von Milliarden veränderter Adenoviren verabreicht, um die Fehlfunktion auszugleichen. Vier Tage später starb er an Multiorganversagen, weil sein Körper die Virenschwemme nicht abwehren konnte. Wohl auch, weil der Leiter dieser Studie schwere Nebenwirkungen bei anderen Patienten verheimlichte, stoppte die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA als Konsequenz alle ähnlichen Studien mit Adenoviren.

Austausch defekter Gene

Ein Forscher untersucht mit molekularbiologischen Methoden, ob eine „Genkorrektur“ geklappt hat. © Institut für Zell- und Gentherapie, Universitätsklinikum Freiburg

Generell kommt eine Gentherapie bei Erkrankungen in Frage, deren Ursache ein einzelnes „defektes“ Gen ist, sogenannte monogenetischen Erkrankungen. Zur Behandlung erhalten die Betroffenen Kopien des gesunden Genes. Dem Körper werden entweder Zellen entnommen, die nach der In-Vitro-Behandlung wieder in den Körper eingebracht werden oder das Gen wird direkt im Körper des Patienten eingefügt.
In der Regel findet die Übertragung mithilfe eines viralen Vektors statt. Als Genfähren werden je nach Krankheit, die es zu behandeln gilt, Adeno-, oder Retroviren verwendet. Alle für den Menschen schädliche Gene werden aus dem Vektor entfernt und die therapeutische DNA eingebaut. Die Viren-Bestandteile für die Injektion und die Aktivierung der Genfracht bleiben erhalten, damit das gesunde Gen an sein Zielgenom im Wirt gelangt.

Bei Wirksamkeit und Nebenwirkungen des Hoffnungsträgers Gentherapie besteht noch viel Forschungsbedarf. © Stephanie Heyl

Die unterschiedliche Arbeitsweise der Viren birgt verschiedene Probleme: Neben grippeähnlichen Beschwerden, die eine derartige Behandlung auslösen kann, ist das größte Risiko die ungerichtete Integration des Erbguts an unpassender Stelle im Wirtsgenom. Dies kann dazu führen, dass nicht nur das gewünschte, neu eingebrachte Gen in der Zielzelle abgelesen wird, sondern dass zusätzlich auch andere Gene aktiviert werden, die an der Regulation des Zellzyklus beteiligt sind.
Retroviren bauen ihre DNA fest in das Genom ihres Wirtes ein und tun dies an zufällig gewählter Stelle. Dabei ist es möglich, dass sie ein Gen zerstören, das die Zellteilung bremst. Oder sie bauen ihr Material in der Nähe eines Gens ein, das die Zellteilung beschleunigt und aktivieren es. In beiden Fällen kann es passieren, dass die Zelle sich schneller teilt und entartet - die Folge ist Krebs beziehungsweise Leukämie. Adenoviren hingegen bauen ihr Gen nicht dauerhaft in das Erbgut des Wirtes ein. Daher müssen dem Patienten extrem hohe Mengen an Genfähren verabreicht werden, um eine Wirkung zu erzielen. Die Konsequenz ist ein erhöhtes Risiko einer Entzündung sowie einer zu heftigen Immunreaktion.

Neue Ansätze mit Genfähren

Auf den ersten Blick erfolgsversprechende Studien zur Behandlung des Wiskott-Aldrich-Syndroms sowie des schweren Immundefekts X-SCID mussten abgebrochen werden, da Patienten Jahre nach der Therapie eine Leukämie entwickelten, die auf eine ungewollte Aktivierung von Krebsgenen infolge der Gentherapie zurückzuführen ist.
Deshalb verfolgen Forscher nun auch den Ansatz, Gene mittels sogenannter Genscheren, die an bekannten Stellen schneiden, gezielt einzusetzen. Dies geschieht außerhalb des Körpers (ex vivo). Die Zellmembranen werden zum Beispiel mittels Elektroporation kurzfristig durchlässig gemacht, die mRNA für die Genscheren sowie der DNA-Donor für die Korrektur des Gens werden in die Zelle eingebracht, welche dem Patienten wieder transplantiert wird.
Immer besser erforscht sind auch künstliche Genfähren, bei denen die genetische Fracht in Liposomen eingeschlossen wird. So werden Antigene, Zytokine, Tumorsuppressor-, Selbstmord- und fehlende Gene transportiert.

Mehr als 60 Prozent der Gentherapiestudien sind dem Kampf gegen Krebs gewidmet. Eine neuere Studie des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg zielt darauf ab, die besonderen Eigenschaften der Parvoviren für eine Krebstherapie zu nutzen. Diese Erreger sind so klein, dass sie die Blut-Hirn-Schranke überwinden können und sie vermehren sich nur in teilungsaktiven Zellen wie Krebszellen. Die Forscher fanden, dass Parvoviren in der Lage sind, Glioblastome (eine äußerst aggressive Art von Hirntumoren) vollständig zurückzudrängen.

Glybera - die erste zugelassen Gentherapie

Trotz der vorhandenen Rückschläge der vergangenen Jahre ist die Gentherapie einer der Hoffnungsträger in der medizinischen Forschung. Dabei gibt es einen klaren Trend zu seltenen Erkrankungen. 2012 wurde mit Glybera zur Behandlung einer schweren Pankreatitis aufgrund eines Lipoproteinlipasedefekts (LDLD) das erste Gentherapeutikum der westlichen Welt zugelassen. Die intramuskuläre Applikation einer Genfähre, die das fehlende Gen transportieren soll, steht kurz davor, auf dem Markt zu erscheinen.

Die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) stellt strenge Auflagen an diese Gruppe der „Arzneimittel für neuartige Therapien“ (advanced therapies). Sie müssen vor der Zulassung erst drei Phasen der klinischen Tests bestehen und werden dann von zwei unabhängigen Komittees geprüft, bevor die EMA die positive Empfehlung abgeben kann. Die finale Entscheidung fällt dann jedoch die EU-Kommission, wobei die Zulassung oft nur auf bestimmte Zeit vergeben wird und der Hersteller zukünftig weitere Studien durchführen muss. Im Jahr 2013 lagen der EMA vierzig Zulassungsanträge für Gentherapien vor.
Eine Routineanwendung gentherapeutischer Behandlungen ist wohl noch nicht in Sicht und in wichtigen Aspekten besteht noch reichlich Forschungsbedarf. Allerdings birgt dieses Werkzeug auch ein großes Potenzial - insbesondere in der Onkologie.

Glossar

  • Adenoviren sind DNA-haltige Viren, die Erkrankungen der Atmungsorgane verursachen können. Entschärfte Adenoviren werden als Gen-Taxis in der Gen-Therapie genutzt.
  • Antigene sind Fremdstoffe, die das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregen.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Die Elektroporation ist ein Verfahren, um DNA mit einem kurzen elektrischen Impuls in Zellen einzuschleusen; es findet Verwendung hauptsächlich bei Hefen und Pflanzenzellen.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Expressionsvektor ist eine Genfähre, mit der man ein Gen für ein bestimmtes Protein in eine Wirtszelle (z.B. E. coli, Hefezellen) einschleusen kann. Außerdem ermöglicht der Expressionsvektor die Umsetzung des Gens in das Protein in der Wirtszelle, da er alle nötigen Regulationselemente hierfür enthält.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Lymphozyten sind eine Klasse der weißen Blutkörperchen, die in B- und T-Lymphozyten unterteilt werden und bei der Immunantwort des Körpers unterschiedliche Funktionen übernehmen (z. B. produzieren B-Lymphozyten Antikörper).
  • Eine monogenetische Erkrankung ist ein von einem einzigen defekten Gen ausgelöstes Erbleiden.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Retroviren sind Viren, deren Erbmaterial aus RNA besteht. Nach Umschreibung von RNA in DNA bauen sich die Retroviren in das Erbgut der Wirtszelle ein, um sich zu vermehren. Häufigste Gen-Taxis für Gentransfer, da Retroviren auch in sie eingebaute Gene in Zellen einschleusen. Retroviren schleusen sich jedoch nur in sich vermehrende Zellen ein, nicht aber in ruhende Zellen.
  • Die Ribonukleinsäure (Abk. RNS oder RNA) ist eine in der Regel einzelsträngige Nukleinsäure, die der DNA sehr ähnlich ist. Sie besteht ebenfalls aus einem Zuckerphosphat-Rückgrat sowie einer Abfolge von vier Basen. Allerdings handelt es sich beim Zuckermolekül um Ribose und anstelle von Thymin enthält die RNA die Base Uracil. Die RNA hat vielfältige Formen und Funktionen; sie dient z. B. als Informationsvorlage bei der Proteinbiosynthese und bildet das Genom von RNA-Viren.
  • Die somatischen Gentherapie dient der Kompensation von Gendefekten. Dabei wird die korrekte Form des defekten Gen in Körperzellen eingeschleust.
  • Ein Vektor ist ein DNA-Vehikel, das sich in einer Zelle autonom replizieren (vervielfältigen) kann und mit dessen Hilfe Fremd-DNA in eine Zelle eingeschleust wird. Vektoren (Plasmid, Phage oder Virus) sind wichtige Werkzeuge der Gentechnik zum Klonieren rekombinanter DNA.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Parvoviren sind unbehüllte und einzelsträngige DNA-Viren, die sehr klein sind (parvus = klein).
  • Onkologie ist die Wissenschaft, die sich mit Krebs befasst. Im engeren Sinne ist Onkologie der Zweig der Medizin, der sich der Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge von malignen Erkrankungen widmet.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Leukämie ist eine bösartige Erkrankung (Krebs) des blutbildenden Systems. Durch die vermehrte Bildung entarteter weißer Blutkörperchen und ihrer Vorstufen wird die Blutbildung im Knochenmark gestört. Andere Blutbestandteile werden verdrängt und es kommt dadurch zu Anämie (Blutarmut), Infektionen und Blutungen, die letztlich zum Tod führen, wenn die Leukämie nicht behandelt wird.
  • Der schwere kombinierte Immundefekt (SCID) ist eine aufgrund eines Mangels an T-Lymphozyten angeborene Störung der zellulären Immunantwort. SCID-erkrankte Kinder haben schon früh wiederholte schwere Infektionen; die Patienten müssen in totaler Isolierung leben, da schon relativ harmlose Ansteckungen tödlich verlaufen können. Geheilt werden kann SCID bisher nur durch Knochenmarkstransplantation. Versuche, die Erkrankung durch Gentherapie zu heilen scheiterten aufgrund der Entstehung akuter Leukämien.
  • T-Lymphozyten oder kurz T-Zellen sind wichtige Zellen der Immunabwehr (weiße Blutkörperchen), die Fremdstoffe (Antigene) erkennen, wenn sie an die Oberfläche anderer Zellen gebunden sind. T-Lymphozyten sind zusammen mit B-Lymphozyten an der erworbenen (adaptiven) Immunantwort beteiligt, d.h. sie reagieren spezifisch auf einen Erreger.
  • Das Glioblastom oder auch Gliom ist eine sehr bösartige und schnell wachsende Krebserkrankung der Stützzellen (Gliazellen) des Gehirns. Damit ist diese Art von Hirntumor ein primärer (das heißt vom Hirngewebe selbst ausgehender) Tumor und keine metastatische Absiedlung.
  • Zytokine sind regulatorisch wirkende Proteine oder Glykoproteine. Sie sind verantwortlich für das Wachstum und die Differenzierung von Körperzellen und dienen auch ihrer Kommunikation untereinander, so zum Beispiel bei Immunreaktionen. Zu den Zytokinen gehören Interferone, Interleukine, Tumornekrosefaktoren, koloniestimulierende Faktoren und Chemokine.
  • Messenger-RNA (Abk.: mRNA) ist eine Ribonukleinsäure, die eine Kopie eines kurzen DNA-Stücks darstellt und als Vorlage für die Synthese eines spezifischen Proteins dient.
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