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Forscher identifizieren angeborenen Gendefekt

Forscher um den Ulmer Kinderarzt Holger Cario haben einen seltenen angeborenen Gendefekt entdeckt, der den Folsäurestoffwechsel stört und bei Kindern zu Blutarmut, Epilepsie und Lernschwierigkeiten führt. Die seltene Erkrankung lässt sich bislang mit Ausnahme des Krampfleidens erfolgreich behandeln.

Da englische Forscher zur gleichen Zeit eine andere Mutation am gleichen Gen an drei pakistanischen Patienten aus zwei Familien entdeckten, schafften es beide Arbeiten in das angesehene American Journal of Human Genetics, weil damit klar war, dass es sich um keinen Einzelfund handelte.

Die Bedeutung der Arbeit geht nach Ansicht des Ulmer Oberarztes Cario über die neu entdeckte Genmutation hinaus, weil es die Funktion des wichtigen Enzyms Dihydrofolatreduktase (DHFR) für den noch unvollständig verstandenen Stoffwechsel der Folsäure erhellt und auch in der Krebstherapie eine Rolle spielen könnte.

Es begann in der Hämatologie-Sprechstunde

Mit übergroßen Blutkörperchen fing alles an. © Cario

Zum Forschungsgebiet des habilitierten Pädiaters Cario gehören die nichtmalignen hämatologischen Erkrankungen wie Formen der Blutarmut oder andere Bluterkrankungen. Der Oberarzt praktiziert in der onkologischen Tagesklinik der Ulmer Uniklinik für Kinder- und Jugendmedizin.

Bis Cario und Kollegen die Punktmutation auf dem langen Arm des fünften Chromosoms im sogenannten DHFR-Gen (p.Asp153Val) als Auslöser für das Krankheitsbild identifiziert hatten, vergingen einige Jahre. Den Anstoß für seine Forschungen gab vor rund sechs Jahren ein damals fünfjähriger Patient mit schwerer Anämie, die Cario mit Vitamin B12 und Folsäure gut behandeln konnte.

Holger Cario entdeckte einen seltenen Gendefekt. © Uni Ulm

Drei Jahre später erkrankte die jüngere Schwester an einem Krampfleiden. Von früheren Untersuchungen wussten die Ärzte, dass sie nicht an Blutarmut litt, wohl aber große rote Blutkörperchen aufwies. Dann erkrankte die Schwester zusätzlich neurologisch und es wurde eine Folsäure-Therapie erwogen. Als kurze Zeit später der größere Bruder am gleichen Krampfleiden erkrankte, war den Medizinern klar, dass beide Geschwister an derselben Erkrankung litten, die sich mit Folsäure allein nicht behandeln lassen würde.

Carios Untersuchungen ergaben, dass im Nervenwasser (Liquor) beider Patienten Folate fehlten, obwohl sie im Plasma nachweisbar waren. Folate sind biochemische Zwischenprodukte der Folsäure, die das Enzym Dihydrofolatredukatase (DHFR) reduziert. DHFR wandelt Dihydrofolat (DHF) zu Tetrahydrofolat (THF) um und in geringerem Maß Folsäure zu DHF. Das Enzym spielt eine Schlüsselrolle für die Aufrechterhaltung der intrazellulären Folat-Homöostase und ist ein wichtiges Angriffsziel für Zystostatika.   

Nachforschungen zu den elterlichen Vorfahren ergaben sechs Generationen zuvor eine verwandtschaftliche Verbindung, die den Gendefekt möglicherweise begünstigte. Das machte Carios These eines rezessiven Krankheitsbildes plausibel, wonach die Geschwister von beiden Eltern eine kranke Gen-Kopie vererbt bekommen haben könnten. Auf ihrer Suche nach homozygoten Abschnitten im Erbgut der Geschwister und Faktoren, die eine Rolle im Folsäurestoffwechsel und -transport spielen, stießen Cario und Kollegen auf das DHFR-Gen, das für die Dihydofolatreduktase kodiert.

Basentausch bei allen drei Geschwistern

Bei einer Sequenzanalyse entdeckten die Ulmer schließlich die homozygote Mutation, bei der lediglich eine Base in der Nukleinsäure ausgetauscht war. Diese Punktmutation wiesen die Forscher bei einem noch älteren Bruder, dem dritten Geschwisterkind nach. Dieser war zu diesem Zeitpunkt zwar klinisch unauffällig, wies aber in seinem Blut große rote Blutkörperchen (Makrozytose) auf. Ein Elektroenzephalogramm zeigte ähnliche Veränderungen wie bei seinen Geschwistern. Diese Veränderungen waren allerdings „klinisch stumm“.

Aufwändige Untersuchungen zur RNA-Expression, der Expression von Proteinen im Immunoblot und eine Reihe funktioneller Untersuchungen mit Partnern wie dem Ulmer Institut für klinische Transfusionsmedizin und Immungenetik (Klaus Schwarz) führten zum Ergebnis, dass die Funktion dieses Enzyms durch diese Mutation gestört ist. Weiterhin stellte Cario fest, dass die Bindung zum Substrat Methotrexat gestört ist. Dieses Chemotherapeutikum wird bei Krebsleiden eingesetzt, um das Enzym DHFR zu blockieren.

Cario gelang es, die hämatologischen Symptome der Patienten mit einer Folinsäure-Therapie zu beheben. Dieser Metabolit der Folsäure umgeht das Enzym DHFR und steht nach Carios Worten als aktiver Metabolit zur Verfügung. Die starken Lern- und Konzentrationsschwierigkeiten des ersten Patienten besserten sich durch die im übrigen lebenslang notwendige medikamentöse Therapie; die neurologischen Störungen der beiden Geschwister ließen sich damit jedoch nicht beheben.

Neue Einsichten über das Enzym

Über den rein wissenschaftlichen Effekt des entdeckten Gendefektes hinaus sind die Ergebnisse nach Einschätzung von Holger Cario insofern aufschlussreich, als sie die wichtige Rolle des Enzyms für den Transport der Folate aus dem Plasma in den Liquor belegen. Damit, so Cario weiter, sei offensichtlich geworden, dass bei einer Störung des intrazellulären Folatstoffwechsels der Transport ins Zentrale Nervensystem blockiert wird.
Diese neue Erkenntnis lässt sich möglicherweise auch für ein größeres Verständnis des Nebenwirkungsspektrums von Methotrexat nutzen. Dieses Chemotherapeutikum wird bei Krebspatienten eingesetzt und blockiert, wie man jetzt weiß, nicht nur die Zellen, sondern auch die Transportwege in den Liquor.

Für den Kliniker bedeuten die Erkenntnisse, dass er eine Erkrankung mehr ins Kalkül ziehen kann, sofern er mit makrozytären oder megaloblastären Anämien konfrontiert ist. Das Gleiche gilt nach Carios Worten auch bei denjenigen neurologischen Krankheitsbildern, die sich schlecht erklären lassen. Vor allem bei ungewöhnlichen oder schweren Formen der Epilepsie, die sich nicht in klassische Schemata einordnen lassen, bei unklaren Entwicklungsstörungen, insbesondere dann, wenn sie mit (auch dezenten) Veränderungen im Blutbild einhergehen.
Zur Klärung sollte die Folatkonzentration im Liquor und in den roten Blutkörperchen gemessen werden, empfiehlt Cario, denn bei diesem angeborenen Defekt sind beide Konzentrationen trotz normaler Werte im Plasma erniedrigt.

Lässt sich die These vom schädlichen Abfall erhärten?

Cario wird nach dieser Arbeit nicht in die Folatforschung einsteigen. Dennoch möchte er mit seinen Partnern aus Ulm, Zürich, München und Amsterdam noch einige offene Fragen beantworten. Erhärten würde er gerne seine These, dass oxidierte Folatmetabolite, die nicht reduziert werden können, in der Zelle als Abfallprodukte „liegen bleiben“ und möglicherweise weitere Schäden verursachen. Damit wäre beispielsweise erklärt, warum sich die neurologischen Störungen mit der bisherigen Therapie nicht bessern lassen.

Zu wenige Folsäure schadet dem Menschen

Obst, Gemüse, Nüsse, Vollkornprodukte - wer davon ausreichend isst, leidet nicht unter Folsäuremangel. © Lilo Kapp/pixelio.de

Folsäure ist ein wasserlösliches Vitamin der B-Gruppe, das natürlicherweise in vielen Lebensmitteln vorkommt, aber auch synthetisch hergestellt wird. Folsäure ist an einer großen Zahl von Stoffwechselprozessen beteiligt und daher wichtig für alle Zellteilungs- und Wachstumsprozesse. Ist zu wenig von dem Vitamin vorhanden, können diese Stoffwechselvorgänge nicht normal ablaufen. In der Folge können Krankheitssymptome wie Blutarmut, Verdauungsstörungen und Veränderungen an den Schleimhäuten auftreten. Das ungeborene Kind benötigt Folsäure, damit sich das Neuralrohr richtig schließt.

Literatur:
Cario et al., Dihydrofolate Reductase Deficiency Due to a Homozygous DHFR Mutation Causes Megaloblastic Anemia and Cerebral Folate Deficiency Leading to Severe Neurologic Disease, The American Journal of Human genetics (2011), doi:10.1016/j.ajhg.2011.01.007

 

Glossar

  • Anämie bedeutet: Blutarmut.
  • Eine Base ist ein Bestandteil von Nukleinsäuren. Es gibt vier verschiedene Basen: Adenin, Guanin (Purinabkömmlinge), Cytosin und Thymin bzw. Uracil (Pyrimidinabkömmlinge). In der RNA ersetzt Uracil Thymin.
  • Chromosomen sind die unter dem Mikroskop sichtbaren Träger der Erbanlagen. Die Anzahl der im Zellkern vorhandenen Chromosomen ist artspezifisch. Beim Menschen sind es zweimal 23. Mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen liegen Chromosomen in Körperzellen sowie in befruchteten Eizellen paarweise als sog. homologe Chromosomen vor. In den Keimzellen ist nach Abschluss der Reifungsteilungen nur ein einfacher Chromosomensatz vorhanden.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Nukleinsäure ist der Oberbegriff für DNA und/oder RNA.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Die Ribonukleinsäure (Abk. RNS oder RNA) ist eine in der Regel einzelsträngige Nukleinsäure, die der DNA sehr ähnlich ist. Sie besteht ebenfalls aus einem Zuckerphosphat-Rückgrat sowie einer Abfolge von vier Basen. Allerdings handelt es sich beim Zuckermolekül um Ribose und anstelle von Thymin enthält die RNA die Base Uracil. Die RNA hat vielfältige Formen und Funktionen; sie dient z. B. als Informationsvorlage bei der Proteinbiosynthese und bildet das Genom von RNA-Viren.
  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • Onkologie ist die Wissenschaft, die sich mit Krebs befasst. Im engeren Sinne ist Onkologie der Zweig der Medizin, der sich der Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge von malignen Erkrankungen widmet.
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Biochemie ist die Lehre von den chemischen Vorgängen in Lebewesen und liegt damit im Grenzbereich zwischen Chemie, Biologie und Physiologie.
  • Eine Punktmutation ist eine Genmutation bei der nur wenige oder ein einzelnes Basenpaar betroffen sind.
  • Homozygotie ist die Reinerbigkeit in Bezug auf ein genetisches Merkmal. Ein Individuum mit zwei Chromosomensätzen besitzt von jedem Gen zwei Kopien (Allele), eine von jedem Elternteil. Wenn die beiden Allele für ein bestimmtes Merkmal genau gleich sind, ist das Erbgut, bezogen auf dieses Merkmal, reinerbig oder homozygot.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Pädiatrie bedeutet Kinderheilkunde.
  • Die Neurologie ist ein Teilgebiet der Medizin und befasst sich mit den Erkrankungen des Nervensystems.
  • Epilepsien sind Funktionsstörungen des Gehirns, bei denen es zu spontanen, unkontrollierten Entladungen der Nervenzellen kommt. Kontrollieren diese Nervenzellen Muskelkontraktionen, kommt es zu Krämpfe und damit zu unkoordinierten, schnellen Bewegungen, die der Epilepsiekranke nicht steuern kann. Sind Nervenzellen betroffen, die für das Denken und Bewusstsein eine Rolle spielen, verliert ein Betroffener bei einem Anfall das Bewusstein.
  • Die Elektroenzephalografie (EEG) ist eine diagnostische Methode mit der man die elektrische Aktivität des Gehirns durch Aufzeichnung der Spannungsschwankungen an der Kopfoberfläche messen kann. Graphisch dargestellt wird dies als sogenanntes Elektroenzephalogramm (ebenfalls EEG).
  • Vitamine sind lebenswichtige organische Verbindungen, die mit der Nahrung aufgenommen werden müssen, da sie der Körper nicht selbst synthetisieren kann. Sie sind für die Regulation des Stoffwechsels verantwortlich, indem sie die Verwertung von Kohlenhydrate, Proteine und Mineralstoffe ermöglichen. Man unterscheidet zwischen fettlöslichen und wasserlöslichen Vitaminen. Vitamin C ist zum Beispiel für die Stärkung des Immunsystems zuständig. Ausnahme: Vitamin D kann vom Körper produziert werden, solange genug Sonnenlicht vorhanden ist.
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