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Für gesunde Herzen im hohen Alter

Unter Leitung der Kardiologie Heidelberg werden in dem großen, von der EU geförderten interdisziplinären Verbundprojekt „BestAgeing“ neue Biomarker für Herzerkrankungen bei alten Patienten erforscht. Aus der Kombination mehrerer solcher Marker bei einem Patienten erhofft man sich darüber hinaus eine präzisere Diagnose und Prognose und letztlich auch eine Verbesserung der Therapie von Herzkrankheiten für den einzelnen Patienten.

Herz eines Menschen © Universitätsklinikum Heidelberg

Mit zunehmendem Lebensalter steigt das Risiko für Herzkreislauf-Erkrankungen stark an. In der Gruppe der älteren Personen sterben in Deutschland allein an Krankheiten des Herzens mehr Menschen als an allen Krebserkrankungen zusammengenommen (980 Herztodesfälle im Vergleich zu 810 bei Krebs und 3.800 Todesfällen insgesamt - jeweils bezogen auf 100.000 Personen über 65 Jahren im Jahr 2011; Quelle: Gesundheitsberichterstattung des Bundes). Aufgrund der demografischen Entwicklung wird die Häufigkeit der Herztodesfälle in den westlichen Industrieländern wie Deutschland weiter zunehmen.

Oft zeigen sich bei Patienten gleichzeitig Symptome verschiedener Herzkreislauf-Erkrankungen wie Herzschwäche, koronare Herzerkrankungen und Arteriosklerose, und hinzu kommen noch Stoffwechselkrankheiten wie beispielsweise Diabetes mellitus oder erhöhte Blutfettwerte. „Bei diesen Patienten ist es schwer, den weiteren Verlauf der Herzerkrankung vorherzusagen. Das kann dazu führen, dass Patienten zu viel oder zu wenig Behandlung oder schlicht die falsche Behandlung bekommen“, erklärt Prof. Dr. Hugo Katus, Ärztlicher Direktor der Abteilung Kardiologie am Universitätsklinikum Heidelberg.

Erstmals klinische Studien für ältere Patienten

Prof. Dr. Hugo A. Katus, Erfinder des Troponin-T-Tests © Universitätsklinikum Heidelberg

Professor Katus und Dr. Tanja Weis koordinieren den großen Forschungsverbund namens „BestAgeing“, in dem 19 Kooperationspartner aus zehn europäischen Ländern gemeinsam neue Biomarker erforschen, die helfen sollen, die Diagnose zu verbessern und den Verlauf von Herzkreislauf-Erkrankungen genauer vorherzusagen. Untersucht werden Proteine, Stoffwechselprodukte, Botenstoffe, genetische Marker und sogenannte "microRNAs". Erstmals werden auch Studien gezielt nur an Patienten im Alter von über 65 Jahren durchgeführt. Bisher war diese Altersklasse in klinischen Studien stark unterrepräsentiert, obwohl sie am stärksten von Herzkreislauf-Erkrankungen betroffen ist.

„BestAgeing“ ist zunächst auf vier Jahre angelegt und wird im 7. Forschungsrahmenprogramm der Europäischen Union mit 10,9 Millionen Euro gefördert. In dem interdisziplinären Verbundprojekt haben sich führende klinische Experten in der Erforschung und Entwicklung von Biomarkern, aber auch Molekularbiologen und Bioinformatiker aus Deutschland, Frankreich, Italien, Spanien, den Niederlanden, Belgien, Schweden, Estland und Griechenland sowie der Ukraine zusammengeschlossen. Neben Forschungsinstituten und Kliniken gehören zu dem Konsortium auch große Industriepartner wie Siemens und metanomics als BASF-Tochter sowie forschende Unternehmen wie das Comprehensive Biomarker Center (CBC), Heidelberg.

Das umfangreiche Projekt wurde von der Heidelberger Kardiologie ins Leben gerufen, die auf dem Gebiet der molekularen Biomarker bei Herzkrankheiten in Europa eine Vorreiterrolle einnimmt. So hatte Professor Katus bereits 1990 den Troponin-T-Test entwickelt, der heute weltweit als Standardverfahren für die Diagnostik des Herzinfarkts eingesetzt wird. Troponin T ist ein Protein, das im Herzmuskel vorkommt und beim Absterben von Herzmuskelzellen im Blut nachgewiesen werden kann. Selbst bei untypischen Beschwerden zeigt es zuverlässig einen Herzinfarkt an, sodass rechtzeitig mit der Behandlung begonnen werden kann.

Es ist „ein exzellenter Marker, der auf Schäden am Herzmuskel, zum Beispiel durch einen akuten Myokardinfarkt, hinweist. Für die weitere Verlaufskontrolle und Prognoseeinschätzung benötigen wir aber zusätzliche Marker, die uns anzeigen, ob ein Patient nach einem Infarkt eine fortschreitende Herzschwäche erleidet oder nicht“, erläutert Professor Katus. Mit den gegenwärtig verfügbaren, recht ungenauen Markern für die Herzschwäche lässt sich kaum eine Aussage über das weitere Risiko und die Prognose des Patienten treffen.

MicroRNAs als Biomarker bei Herzerkrankungen

Dr. Markus Beier, Comprehensive Biomarker Center, Heidelberg. © CBC

Heidelberger Kardiologen um Dr. Benjamin Meder hatten 2010 entdeckt, dass ein Herzinfarkt anhand des Musters von microRNAs (miRNAs) im Blut frühzeitig erkannt und in seiner Schwere abgeschätzt werden kann (s. Artikel „Verbindung von Biotech und Medtech zur Diagnostik von Herzkrankheiten“, Link rechts). Es handelt sich bei den miRNAs um eine umfangreiche Klasse sehr kleiner RNA-Moleküle, welche die Genexpression in den Zellen steuern. Da sie sehr stabil sind, lassen sie sich etwa nach Absterben von Herzzellen noch in winzigen Spuren im Blut nachweisen. Da in den einzelnen Geweben jeweils viele miRNAs in unterschiedlicher Zusammensetzung vorkommen, kann ihre Herkunft anhand dieses Molekülmusters, der sogenannten Signatur, bestimmt werden.

Jetzt hoffen die Wissenschaftler, für verschiedene Krankheitsbilder wie akutes Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, dilatative Kardiomyopathie und koronare Herzkrankheit in früheren Studien gefundene miRNA-Signaturen in großen, europaweiten Studien bestätigen zu können, die Hinweise für den weiteren Verlauf und die beste Behandlung der Erkrankung liefern können. Die Entwicklung der miRNA-Methoden und Testverfahren sowie die Evaluierung der als Kandidaten für Biomarker in Frage kommenden miRNAs im Blut liegen bei dem Team von Dr. Markus Beier von CBC in Heidelberg.

Epigenetische Risikomarker

Dr. Tanja M. Weis, Wissenschaftliche Koordinatorin, BestAgeing Consortium. © Universitätsklinikum Heidelberg

Dr. Meder selbst leitet im BestAgeing-Projekt ein Arbeitspaket, in dem genetische und epigenetische Marker (zum Beispiel „SNPs“ oder Einzelnukleotid-Polymorphismen und Haplotypen bzw. DNA-Methylierungsmuster) für die Diagnose und Risikoabschätzung bei Herzversagen erforscht werden. In den letzten Jahren hatten die Wissenschaftler im Rahmen des Nationalen Genomforschungsnetzes und seiner Nachfolgeprogramme (die ebenfalls von Heidelberg aus koordiniert werden) bereits zahlreiche solcher Veränderungen der Erbinformation identifiziert, die Fehlfunktionen des Herzens begünstigen oder verursachen. Um derartige Biomarker-Kandidaten für die Inzidenz oder das Fortschreiten einer Herzinsuffizienz in den Patientenkohorten mit höchster Präzision zu bestimmen, werden modernste Techniken wie das „Next Generation Sequencing“ eingesetzt.

Aus der Zusammenarbeit der Partner im BestAgeing-Konsortium soll als übergeordnetes Ziel ein ganzes Set an spezifischen Markern entwickelt werden, die sich gegenseitig ergänzen, um Herzerkrankungen bei älteren Menschen rechtzeitig und zuverlässig zu diagnostizieren, den Krankheitsverlauf und das individuelle Risiko abschätzen und den Therapieerfolg kontrollieren zu können. Wie die wissenschaftliche Koordinatorin des Konsortiums, Dr. Tanja Weis, erklärt, wird erwartet, dass die Kombination mehrerer Biomarker aus verschiedenen Klassen (z.B. microRNAs oder Stoffwechselprodukte) präzisere Informationen liefert als die bisherige Analyse einzelner Marker, sodass wir in Zukunft die Therapie besser an die Bedürfnisse des jeweiligen Patienten anpassen können.“

Glossar

  • Diabetes mellitus (Zuckerkrankheit) wird durch einen Mangel an Insulin hervorgerufen. Man unterscheidet zwei Typen. Bei Typ 1 (Jugenddiabetes) handelt es sich um eine Autoimmunkrankheit, bei der körpereigene Immunzellen die Beta-Zellen der Bauchspeicheldrüse, die Insulin produzieren, zerstören. Typ 2 (Altersdiabetes) ist dagegen durch eine Insulinrestistenz (verminderte Insulinempfindlichkeit der Zielzellen) und eine verzögerte Insulinausschüttung gekennzeichnet.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Genexpression ist der Begriff für die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Die Ribonukleinsäure (Abk. RNS oder RNA) ist eine in der Regel einzelsträngige Nukleinsäure, die der DNA sehr ähnlich ist. Sie besteht ebenfalls aus einem Zuckerphosphat-Rückgrat sowie einer Abfolge von vier Basen. Allerdings handelt es sich beim Zuckermolekül um Ribose und anstelle von Thymin enthält die RNA die Base Uracil. Die RNA hat vielfältige Formen und Funktionen; sie dient z. B. als Informationsvorlage bei der Proteinbiosynthese und bildet das Genom von RNA-Viren.
  • a) DNA-Sequenzierung ist eine Methode zur Entschlüsselung der Erbinformation durch Ermittlung der Basenabfolge. b) Protein-Sequenzierung ist eine Methode zur Ermittlung der Aminosäurenabfolge.
  • Bioinformatik ist eine Wissenschaft, die sich mit der Verwaltung und Analyse biologischer Daten mit Hilfe modernster Computertechnik, befasst. Dient derzeit hauptsächlich zur Vorhersage der Bedeutung von DNA-Sequenzen, der Proteinstruktur, des molekularen Wirkmechanismus und der Eigenschaften von Wirkstoffen. (2. Satz: mwg-biotech)
  • Single Nucleotide Polyphormism (SNP), zu deutsch: Einzel-Nucleotid-Polymorphismus, ist die Bezeichnung für Variationen von einzelnen Basen innerhalb eines Genoms. Da sie häufig und sehr variabel auftreten und einfach zu bestimmen sind, wird die Analyse der SNPs zur Identifizierung von Individuen und zur Untersuchung von Verwandtschaftsverhältnissen verwendet. Außerdem geben sie Hinweise auf genetisch bedingte Krankheiten und Medikamentenunverträglichkeiten.
  • Biomarker sind messbare Produkte von Organismen (z.B. Proteine, Stoffwechselprodukte oder Hormone), die als Indikatoren beispielsweise für Umweltbelastungen oder Krankheiten herangezogen werden.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Die Epigenetik beschäftigt sich mit den vererbbare Veränderungen in der Genexpression, die nicht auf Abweichungen in der Sequenz der DNA zurückzuführen sind.
  • Methylierung ist die Einführung von Methylgruppen in organische Verbindungen.
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