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HDC - Moderne Wirkstoffforschung am traditionsreichen Standort

Die Hit Discovery Constance GmbH macht sich im Auftrag von akademischen Institutionen und der Pharmaindustrie auf die Suche nach neuen Wirkstoffkandidaten. Seit 2014 bietet das Unternehmen auf dem Campus Konstanz (ehemaliges Forschungsareal der Pharmafirma Nycomed/Altana) Screening- und Substanzlogistik-Dienstleistungen für die Wirkstoffforschung an und unterstützt damit den Transfer von der Grundlagenforschung zur Produktentwicklung. Mit seinen Anlagen für Hochdurchsatzverfahren und der riesigen Substanzbibliothek stellt HDC zusammen mit Axxam, einer der Mutterfirmen des HDC, eines der größten Screening-Zentren weltweit dar.

Stefaan Allemeersch, Doris Hafenbradl und Jan Eickhoff, die Geschäftsführer von HDC (von links nach rechts). © BioLAGO

Zwischen der akademischen Wirkstoffforschung und der industriellen Medikamentenentwicklung liegt häufig eine große Kluft, die verhindert, dass neue Forschungsergebnisse auch tatsächlich zu neuen Medikamenten führen. Von der Entdeckung eines Zielmoleküls, das bei einer Krankheit eine Rolle spielt, über die Identifizierung von Wirkstoffkandidaten, die dieses Zielmolekül beeinflussen, bis hin zum fertigen Medikament vergehen meist weit über zehn Jahre. Am Ende schaffen weniger als ein Prozent der Kandidaten aus Screenings und Forschung den Weg bis zur Markteinführung, so dass die Umsetzung von Forschungsergebnissen ein hohes finanzielles Risiko birgt.

„Genau an dieser Lücke zwischen Forschung und Industrie setzt HDC an“, erklärt Dr. Jan Eickhoff, Geschäftsführer von HDC. Das Unternehmen ist spezialisiert auf „Hit Discovery“, also die Entdeckung von Treffern für Wirkstoffkandidaten, einem sehr frühen Prozess in der Medikamentenentwicklung. Dazu werden Substanzbibliotheken mittels Hochdurchsatz-Screening (High Throughput Screening, HTS) auf passende Verbindungen durchsucht. Je nach Fragestellung werden die Substanzen dabei in speziellen Assays auf gewünschte Aktivitäten getestet, beispielsweise die Bindung und Aktivierung eines Oberflächenrezeptors oder die Hemmung eines bestimmten Enzyms.
Die „Hits“ aus diesem Screening werden dann in weiteren Tests genauer untersucht. Beim initialen HTS wird meist nur eine Testkonzentration bzw. ein Assay eingesetzt, so dass weitere Tests nötig sind um festzustellen, ob die jeweilige Substanz auch unter leicht veränderten Bedingungen, in einem anderen Assay oder bei einer anderen Messmethode die gewünschte Aktivität zeigen. „So könnte zum Beispiel auf einen Test, der die Interaktion der Substanz mit einem Zielprotein unter zellfreien Bedingungen untersucht, ein zellulärer Assay folgen, der denselben Prozess im Zellinnern untersucht“, erläutert Dr. Eickhoff. Diese Qualitätskontrolle durch spezielle, nacheinander geschaltete Tests ist sehr komplex und entscheidend für die weitere Verwendung der Substanzen. Gerade in diesem Bereich verfügt das HDC-Team über eine tiefgehende Expertise.
Im Gegensatz zum einfachen „Hit“ im Primärscreening, welcher in nur einem Testsystem positiv aufgefallen ist, gibt es dann sogenannte „bestätigte Hits“, welche auch in mehreren nachgeschalteten Testsystemen die gewünschte Aktivität gezeigt haben. Durch diese Profilierung steigt die Qualität der Hits, was sie zu vielversprechenderen Kandidaten für den Kunden macht, der sie dann zu Wirkstoffen für die therapeutische Anwendung weiterentwickelt. „Die hohe Qualität ermöglicht auch eine schnellere Umsetzung der gefundenen Ergebnisse“, ergänzt Eickhoff.

High-Tech-Werkzeuge für die Suche nach der Nadel im Heuhaufen

Im robotergesteuerten Substanzlager von HDC können bis zu 20 Millionen Substanzen gelagert werden. © W. Stürmer

Die Grundlage für die Entdeckung neuer Wirkstoffkandidaten stellt neben dem Screening die Zusammensetzung der Substanzbibliothek dar, aus der die möglichen Wirkstoffe stammen. HDC verfügt derzeit über 240.000 Substanzen, die von einem Team von Medizinalchemikern und Chemoinformatikern mit langjähriger Screening-Erfahrung zusammengestellt wurden. „Es handelt sich dabei um neue Substanzen mit hervorragenden physikochemischen Eigenschaften und leichter synthetischer Zugänglichkeit“, beschreibt Eickhoff. Dank der in Konstanz vorhandenen Infrastruktur zur automatisierten Substanzverwaltung können die Testsubstanzen für Experimente individuell zusammengestellt werden, auch die Untersuchung von kundeneigenen Substanzbibliotheken ist möglich.
Neben der Durchführung von Hochdurchsatz-Screening (HTS) mittels konventioneller biochemischer, zellulärer und radiometrischer Assay-Methoden bietet HDC auch die Entwicklung spezieller Assays, Phänotyp-basiertes Screening mit Hilfe automatisierter Mikroskopie (High Content Screening) sowie die Lagerung und Verwaltung von Substanzbibliotheken an. Diese Aufgaben bewältigt HDC mit drei vollautomatisierten Screeninganlagen sowie einem vollautomatisierten Substanzlager mit einer Lagerkapazität von 20 Millionen Substanzen bei -20°C. „Die Einrichtungen in Konstanz sind deutschlandweit einzigartig und ermöglichen es uns Messtechnologien anbieten zu können, die in dieser Form sonst nicht verfügbar sind“, erklärt Jan Eickhoff. Da die HTS-Anlagen für die Biologische Schutzstufe 2 zugelassen sind, können sogar Fragestellungen im Zusammenhang mit infektiösen Krankheiten bearbeitet werden. „All diese Faktoren machen HDC zu einem der größten Screening-Zentren weltweit“, so Eickhoff. Neben den angebotenen Screening-Dienstleistungen könnten in Zukunft auch Forschungsprojekte im Bereich Technologieentwicklung durchgeführt werden.

Wiederbelebung eines Pharmastandorts

Die Substanzen werden in vollautomatisierten Screeninganlagen im Hochdurchsatzverfahren getestet. © BioLAGO

Die Geschichte der Gründung von HDC reicht bis in das Jahr 2010 zurück. In einer für die damalige Zeit noch ungewöhnlichen Zusammenarbeit zwischen dem Pharmaunternehmen Nycomed und dem Lead Discovery Center in Dortmund, einer Ausgründung aus dem Umfeld der Max-Planck-Gesellschaft, wurden gemeinsame Screeningprojekte in den Konstanzer Laboratorien von Nycomed (ehemals Altana) durchgeführt. Nach der Übernahme von Nycomed im Mai 2011 durch den japanischen Pharmakonzern Takeda wurden im Zuge der Restrukturierung des Standorts in Konstanz die Forschungseinheiten verlagert. Als sich die Veränderung am Konstanzer Forschungsstandort abzeichnete, entschloss sich das Lead Discovery Center, die Screeningabteilung mit den dort verfügbaren technischen Möglichkeiten als funktionelle Einheit zu erhalten. „Die Screening- und Substanzlogistikabteilung mit Geräten und Personal ist über Jahre hinweg aufgebaut worden. Die vor Ort vorhandene Infrastruktur bildet zusammen mit dem Expertenteam eine geschlossene Einheit, für deren Leistungsfähigkeit sämtliche Einzelkomponenten wichtig sind“, schildert Eickhoff. Auch die zentrale Lage in Europa und die Nähe zum Pharmastandort Basel sind positive Standortfaktoren für das Start-Up. Um die Screening- und Substanzlogistikabteilung nicht nur für eigene Zwecke zu nutzen, sondern diese auch dritten zur Verfügung stellen zu können, wurde die Hit Discovery Constance 2013 schließlich als eigenständige Firma gegründet, zusammen mit dem Partnern Axxam SpA aus Mailand und dem „Centre for Drug Design and Discovery“ (CD3) der königlichen Universität Leuven in Belgien. „Nicht zuletzt die lokale Unterstützung durch die Stadt Konstanz und die Verfügbarkeit regionaler Netzwerke haben die Mutterfirmen davon überzeugt, dass es attraktiv ist, hier zu investieren“, bemerkt Eickhoff.

Glossar

  • Eine Base ist ein Bestandteil von Nukleinsäuren. Es gibt vier verschiedene Basen: Adenin, Guanin (Purinabkömmlinge), Cytosin und Thymin bzw. Uracil (Pyrimidinabkömmlinge). In der RNA ersetzt Uracil Thymin.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Der Phänotyp beinhaltet alle sichtbaren Eigenschaften eines Organismus. Er wird vom Genotyp (der genetischen Ausstattung) und der Umwelt bestimmt.
  • Screening kommt aus dem Englischen und bedeutet Durchsiebung, Rasterung. Man versteht darunter ein systematisches Testverfahren, das eingesetzt wird, um innerhalb einer großen Anzahl von Proben oder Personen bestimmte Eigenschaften zu identifizieren. In der Molekularbiologie lässt sich so z.B. ein gewünschter Klon aus einer genomischen Bank herausfiltern.
  • HTS steht für Hochdurchsatzverfahren; mit diesem automatisierten Verfahren kann in kurzer Zeit eine sehr hohe Anzahl von Wirkstoffen auf ihre biologische Wirksamkeit geprüft werden.
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Biochemie ist die Lehre von den chemischen Vorgängen in Lebewesen und liegt damit im Grenzbereich zwischen Chemie, Biologie und Physiologie.
  • Ein Assay ist ein standardisierter Reaktionsablauf zum Nachweis einer Substanz mit einer spezifischen Methode (Bsp.: ELISA).
  • Mit Hilfe der Hochdurchsatz-Technologie ist es möglich, in sehr kurzer Zeit viele Testdaten unterschiedlichster Art zu erzeugen. Dies wird meist erst durch Hilfe moderner Robotersysteme möglich.
  • Als Target (engl.:Ziel) werden Biomoleküle bezeichnet, an die Wirkstoffe binden können. Targets können Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle sein. Die Interaktion zwischen Wirkstoff und Target löst eine Wirkstoff-Target-spezifische Reaktion aus. Die Identifikation eines Targets ist für die biomedizinische und pharmazeutische Forschung von großer Bedeutung. Erkenntnisse über spezifische Wechselwirkungen helfen grundlegende molekularbiologische Vorgänge zu verstehen und neue Angriffpunkte für Arzneimittel zu identifizieren.
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