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Hochdurchsatztechnologien und Bioinformatik aus einer Hand am Quantitative Biology Center (QBiC)

„Omics“ heißt das Stichwort, das heutzutage umfassende Untersuchungen in vielen Bereichen der Lebenswissenschaften beschreibt und in der Praxis viele Experimente und oft noch mehr Daten bedeutet. Diese alle in absehbaren Zeiträumen auszuwerten und zu verwalten, ist für die meisten Forscher alleine kaum zu bewältigen. An der Universität Tübingen wurde deshalb 2012 das Zentrum für Quantitative Biologie, kurz QBiC, gegründet – eine bundesweit bisher einmalige zentrale Einrichtung, die Wissenschaftler verschiedener Fachrichtungen bei Hochdurchsatzanalysen aller Art unterstützt und von der Planung der Experimente bis zur Auswertung professionell begleitet.

Dr. Sven Nahnsen ist Bioinformatiker und Biotechnologe und leitet das Tübinger Zentrum für Quantitative Biologie QBiC seit 2012. © QBiC

One-Stop-Shop nennen die Wissenschaftler des Tübinger Zentrums für Quantitative Biologie (QBiC, Quantitative Biology Center) ihre Einrichtung. Die Idee dabei ist, dass Forscher der Lebenswissenschaften bei ihren Hochdurchsatzexperimenten aus einer Hand unterstützt werden – und zwar von Beginn an mit der Planung der Experimente bis hin zur Auswertung und Interpretation der Daten. Sind Material und Methoden einmal festgelegt, müssen die QBiC-Kunden dann nur noch die mit spezifischen QBiC-Barcodes versehenen Proben liefern. Für die Probenanalysen, die Datengenerierung und Auswertung sorgen die Informatiker und Bioinformatiker des QBiC gemeinsam mit den Wissenschaftlern der Mitgliedseinrichtungen. Während der Untersuchungen können die QBiC-Kunden den Status ihrer Proben in einem eigens dafür geschaffenen, zentralen Webportal verfolgen. Sie finden dort dann auch die schon prozessierten Ergebnisse oder können Wiederholungsuntersuchungen anfordern.

Die zentrale Einrichtung, die sowohl von internen als auch von externen Wissenschaftlern genutzt werden kann, wurde im Jahr 2012 mit Mitteln der Exzellenzinitiative an der Universität Tübingen in Zusammenarbeit mit dem Universitätsklinikum und dem Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie gegründet und ist bundesweit bislang einmalig. Die Idee, Hochdurchsatztechnologien bioinformatisch zu unterstützen und als gemeinsamen Service anzubieten, wurde am Zentrum für Bioinformatik der Universität, federführend von Professor Oliver Kohlbacher entwickelt. Einer der ersten QBiC-Wissenschaftler war damals der Bioinformatiker und Biotechnologe Dr. Sven Nahnsen, der das QBiC leitet. Heute gehören zum Kernteam des Zentrums zehn weitere Mitarbeiter mit Informatik- oder Bioinformatik-Expertise, die sich mit dem Management der Projekte und der Datenanalyse beschäftigen. Die biologischen Proben werden in einem oder mehreren von insgesamt zehn Mitgliedsinstituten wie dem Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie, dem Proteom Centrum oder dem Medizinischen Proteomzentrum der Universität, dem Institut für Medizinische Genetik oder dem Zentrum für Molekularbiologie der Pflanzen (ZMBP) analysiert.

Glossar

  • Biotechnologie ist die Lehre aller Verfahren, die lebende Zellen oder Enzyme zur Stoffumwandlung und Stoffproduktion nutzen.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • a) DNA-Sequenzierung ist eine Methode zur Entschlüsselung der Erbinformation durch Ermittlung der Basenabfolge. b) Protein-Sequenzierung ist eine Methode zur Ermittlung der Aminosäurenabfolge.
  • Eine Sonde im molecularbiologischen Sinn ist ein Stück markierte RNA oder DNA, die mit einer gesuchten Sequenz binden (hybridisieren) kann.
  • Mit Transkription im biologischen Sinn ist der Vorgang der Umschreibung von DNA in RNA gemeint. Dabei wird mithilfe eines Enzyms, der RNA-Polymerase, ein einzelsträngiges RNA-Molekül nach der Vorlage der doppelsträngigen DNA synthetisiert.
  • Annotation im biologischen Kontext ist die Bestimmung von Genen und Zuordnung von Funktionen zu einzelnen Genen in Genomsequenzen.
  • Bioinformatik ist eine Wissenschaft, die sich mit der Verwaltung und Analyse biologischer Daten mit Hilfe modernster Computertechnik, befasst. Dient derzeit hauptsächlich zur Vorhersage der Bedeutung von DNA-Sequenzen, der Proteinstruktur, des molekularen Wirkmechanismus und der Eigenschaften von Wirkstoffen. (2. Satz: mwg-biotech)
  • Das Proteom ist die Gesamtheit aller zu einem bestimmten Zeitpunkt unter definierten Bedingungen vorhandenen Proteine in einem Lebewesen, einem Gewebe oder einer Zelle.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Die Massenspektrometrie ist ein Verfahren zur Messung des Masse-zu-Ladung-Verhältnisses eines Teilchens. Bei biologischen Fragestellungen werden meist Proteine massenspektrometisch untersucht.
  • Bundesministerium für Bildung und Forschung

Kunden müssen nur noch die Proben liefern

„Die Idee, die vor drei Jahren hinter der Gründung des QBiC steckte, war es, die ganzen großen Omics-Experimente (Genomics, Transcriptomics, Proteomics und Metabolomics), die an den verschiedensten Stellen in Tübingen durchgeführt wurden, mit Datenmanagement und -analysen sowie deren Interpretation zu vereinen", erklärt Nahnsen. „Es gab in Tübingen bereits hervorragende Core Facilities, die solche Daten generierten, und wo in einzelnen Experimenten sehr viele Daten zusammenkamen. Insbesondere bei sogenannten Multi-Omics-Experimenten (parallele Erfassung mehrerer Omics-Daten der gleichen Probe) ist die Auswertung mit manuellen Mitteln nicht mehr machbar und kein Informationsgehalt zu gewinnen. In vielen Forschungsprojekten sind diese aufwendigen Analysen sehr vielversprechend, jedoch sind viele Wissenschaftler einfach mit der Datenflut überfordert. Und der Bioinformatiker fügt hinzu: „Zur Auswertung wird von Biologen oder Medizinern die Unterstützung von Bioinformatikern gesucht, wie das QBiC sie bietet. Der Bioinformatiker allein tut sich aber auch schwer, wenn ihm die Beschreibung der Daten, die sogenannten Metadaten, fehlen. Daraus entstand die Idee des One-Stop-Shops QBiC: Zu uns können Wissenschaftler bereits zur Planung eines Experiments kommen. Wir erfassen gemeinsam in einem interdisziplinären Team alle wichtigen Metadaten und verschicken dann maßgeschneiderte Barcodes, mit denen die Proben versehen werden müssen. Die Proben kommen dann so markiert zu uns, werden an die Mitgliedseinrichtungen verteilt, und die davon generierten Daten werden auf unseren Servern erfasst. Einige der für diesen Prozess benötigten Programme haben wir selbst geschrieben oder von existierenden Lösungen angepasst."

Die eigentliche Datengenerierung mittels Next-Generation-Sequencing oder Massenspektrometrie wird in den Mitgliedseinrichtungen durchgeführt, die sowohl die entsprechenden Geräte als auch die notwendige Expertise für solche aufwendigen Untersuchungen besitzen. Die Daten laufen dann zentral im QBiC ein. „So organisiert von Anfang bis zum Schluss können wir auch Multi-Omics-Experimente durchführen", so Nahnsen. Das Datenmanagement und die -analyse finden im zentralen Webportal des QBiC statt, in das sich jeder Projektbeteiligte zu jeder Zeit einloggen kann, und das benutzerfreundlich konzipiert wurde: „Wir haben uns auf die Fahne geschrieben, dass wir unsere Nutzer so schulen wollen, dass jeder von ihnen auch genau weiß, wie man solche Hochdurchsatzdaten anschauen muss", betont der QBiC-Leiter. Und er fügt noch hinzu: „Unser nationales Alleinstellungsmerkmal ist, dass wir gemeinsam mit den Mitgliedsinstituten eine tiefe Expertise in allen Hochdurchsatztechnologien anbieten können – egal, ob es sich um Genomik, Proteomik, Transkriptomik, Metabolomik oder Biometrie und Statistik handelt."

Big Data auf Hochleistungsrechnern und -speichern

Für die Verarbeitung der enormen Menge an Daten, die das QBiC erhält, stehen leistungsfähige Rechner und Plattenspeicher zur Verfügung. Die bioinformatischen Analysen werden nur auf Kopien gemacht, die Originaldaten unverändert gespeichert. © QBiC

Für die enorme Datenmenge an Rohdaten, die im QBiC ankommt, deren Annotationen und Verknüpfungen – Big Data, wie Nahnsen die Daten aus Omics-Experimenten und deren integrierte Analyse nennt – stehen am Zentrum für Datenverarbeitung der Universität Tübingen Hochleistungsrechner und -plattenspeicher zur Verfügung. „Beispielsweise nehmen die auflaufenden Daten eines Patienten in einem biomedizinischen Forschungsprojekt, in dem wir mitarbeiten, mehrere hundert Gigabyte (1011 - 1012 Bytes) in Anspruch", sagt Nahnsen.

Die Rohdaten aus den Experimenten werden sofort ins Archiv geschrieben, alle bioinformatischen Analysen werden nur auf Kopien gemacht, damit die Originaldaten sicher gelagert sind. „Wir bewahren die Daten zentral auf, und die Wissenschaftler haben selbstverständlich jederzeit Zugriff darauf. Mit entsprechenden bioinformatischen Analyse-Workflows können wir die großen Datenmengen auf das Wesentliche reduzieren. Die dafür benötigte Software halten wir dafür auf dem neusten Stand", wie Nahnsen erklärt.

Die meisten Aufträge bekommen die QBiC-Mitarbeiter intern von Wissenschaftlern der Universität Tübingen und den Mitgliedsinstituten. Externe akademische oder industrielle Einrichtungen können die QBiC-Leistungen jedoch ebenso nutzen. Die meisten Experimente können zeitnah durchgeführt werden. Für normale Sequenzierexperimente müsse man in der Regel mit einer Vorlaufzeit von vier bis sechs Wochen rechnen, wie Nahnsen sagt. Möchte man allerdings ganze Genome untersuchen, müsse man schon ein bisschen mehr Zeit einplanen.

Omics-Experimente werden am QBiC in interdisziplinären Teams ausführlich geplant und diskutiert. Dabei werden die Metadaten erfasst und anschließend Barcodes generiert, mit denen die Proben versehen werden. © QBiC

Automatisierung vorantreiben

Das QBiC unterstützt aber nicht nur Wissenschaftler bei der Durchführung von Hochdurchsatzexperimenten, sondern bearbeitet auch eigene Forschungsprojekte: „Wir machen Methodenforschung, entwickeln bioinformatische Methoden weiter", so Nahnsen. Ein Fokus der QBiC-Mitarbeiter liegt dabei auf der Automatisierung von Datenmanagement und -analyse sowie auf neuen Datenbankkonzepten, um die Omics-Experimente noch effizienter zu gestalten. Zudem arbeiten die Bioinformatiker bei einer Reihe von Kooperationsprojekten der biomedizinischen Forschung wie beispielsweise dem BMBF-geförderten Projekt e:Med Multiscale HCC mit. Außerdem wird das QBiC künftig auch Teil des Zentrums für Personalisierte Medizin sein, das Universität und Universitätsklinikum derzeit aufbauen.

Um all das leisten zu können, möchte Nahnsen sein Team in absehbarer Zeit noch vergrößern: „Wir müssen auf jeden Fall wachsen, um der Nachfrage gerecht zu werden – allerdings steht das natürlich in Zusammenhang mit den verfügbaren Geldern", wie der QBiC-Leiter erklärt. Und er fügt noch hinzu: „Außerdem wollen wir auch die Automatisierung der Prozesse vorantreiben – aber das geht natürlich nur bis zu einem gewissen Punkt."

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