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Hoffnung für mRNA-Impfstoffe trotz Dämpfer

Neuartige Impfstoffe auf Basis von Messenger-RNA zur Bekämpfung von Krebs oder zum Schutz vor Pandemien werden zurzeit mit Hochdruck entwickelt. Als Krebs-Monotherapie hat die mRNA-Impfung dieses Jahr einen Rückschlag erlitten. Dennoch ist die Branche zuversichtlich, denn es gilt als erwiesen, dass die Vakzine die körpereigene Immunabwehr auf den Plan ruft.

Wissenschaftschefin und Vorstandsmitglied Dr. Mariola Fotin-Mleczek ist seit 2006 bei CureVac. © CureVac

Das Prinzip klingt einfach: Man spritze die abgelesene genetische Bauanleitung, die mRNA, für ein ausschließlich in Krankheitserregern vorkommendes oder tumorassoziiertes Protein unter die Haut und lasse es vom Körper selbst produzieren. Das körpereigene Immunsystem erkennt diese sogenannten Antigene im Idealfall als fremd und reagiert darauf wie nach einer realen Infektion.

Erst im Jahr 2016 haben Forscher des Tübinger Biotech-Unternehmens CureVac AG zeigen können, dass die mRNA-Moleküle an der Injektionsstelle von verschiedenen Zelltypen aufgenommen werden. Die Zellen schütten daraufhin Entzündungsmediatoren aus, die weitere Immunzellen anlocken, und starten mit der Antigenproduktion. Diese erreicht nach 24 Stunden ihr Maximum und sinkt dann langsam ab. Die fremden Antigene präsentieren die Zellen auf ihrer Oberfläche patrouillierenden spezifischen Immunzellen in den nahen Lymphknoten, die daraufhin aktiv werden.

Anders als für herkömmliche Impfstoffe, die abgeschwächte oder inaktivierte Erreger oder nur isolierte Antigene enthalten, braucht es keine Massen an Hühnereiern oder Zellen, um mRNA-Impfstoffe herzustellen. Lediglich das gewünschte Gen, das ablesende Enzym und die vier mRNA-Bestandteile sind nötig. „Der Produktionsprozess ist immer gleich und muss nicht für jeden Impfstoff angepasst werden“, sagt Dr. Mariola Fotin-Mleczek, wissenschaftliche Entwicklungs-Chefin bei CureVac. Etwa sechs Wochen dauere es, einen mRNA-Impfstoff herzustellen, verglichen mit mehreren Monaten für bisherige Impfstoffe. Man könne daher schnell auf rasch mutierende Viren, etwa das Influenzavirus, reagieren. Auch mehrere Impfstoffe parallel herzustellen, sei kein Problem.

Glossar

  • Antigene sind Fremdstoffe, die das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregen.
  • Antikörper sind körpereigene Proteine (Immunglobuline), die im Verlauf einer Immunantwort von den B-Lymphozyten gebildet werden. Sie erkennen in den Körper eingedrungene Fremdstoffe (z. B. Bakterien) und helfen im Rahmen einer umfassenden Immunantwort, diese zu bekämpfen.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Glykoproteine sind Proteine, welche noch Polysaccharidketten (Mehrfachzucker) gebunden haben (N-Acetylhexosamine, Galaktose, Mannose, Glucose).
  • Messenger-RNA (Abk.: mRNA) ist eine Ribonukleinsäure, die eine Kopie eines kurzen DNA-Stücks darstellt und als Vorlage für die Synthese eines spezifischen Proteins dient.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Nukleotide sind die Bausteine der Nukleinsäuren. Sie setzen sich aus einer Base, einem Zuckerrest und drei Phosphatgruppen zusammen. Bei der DNA- bzw. RNA-Synthese werden Nukleotide miteinander über eine Phosphordiesterbindung verknüpft. Dabei werden zwei Phosphatgruppen abgespalten.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Ribonukleasen sind Enzyme, welche RNA hydrolytisch abbauen.
  • Die Ribonukleinsäure (Abk. RNS oder RNA) ist eine in der Regel einzelsträngige Nukleinsäure, die der DNA sehr ähnlich ist. Sie besteht ebenfalls aus einem Zuckerphosphat-Rückgrat sowie einer Abfolge von vier Basen. Allerdings handelt es sich beim Zuckermolekül um Ribose und anstelle von Thymin enthält die RNA die Base Uracil. Die RNA hat vielfältige Formen und Funktionen; sie dient z. B. als Informationsvorlage bei der Proteinbiosynthese und bildet das Genom von RNA-Viren.
  • Ein Vakzin ist ein Impfstoff. Dieser besteht aus toten oder abgeschwächten Erregern (oder deren antigenen Determinanten), durch deren Verwendung Immunität gegen diese Pathogene im Körper erzeugt wird.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • HIV ist die Abkürzung für Humaner Immundefizienz Virus, dem Auslöser von AIDS. Dabei handelt es sich um einen Retrovirus, dessen genetisches Material aus RNA besteht.
  • Ein Peptid ist eine organisch-chemische Verbindung, die aus mehreren Aminosäuren (AS) besteht, die miteinander zu einer Kette verbunden wurden. Die Aminosäuren sind über Peptidbindungen miteinander verknüpft. Als Peptide bezeichnet man relativ kurze Aminosäurenketten (20 - 100 Aminosäuren), dagegen bezeichnet man längere Aminosäurenketten (>100) als Proteine.
  • Der Prostatakrebs ist ein bösartiger Tumor der Vorsteherdrüse.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Inhibitoren sind Stoffe, die chemische oder biologische Reaktionen verlangsamen oder verhindern.
  • Die Prostata oder Vorsteherdrüse ist eine männliche Geschlechtsdrüse, die ein Sekret produziert, das bei der Ejakulation in die Harnröhre abgegeben wird und sich dort mit dem Samen vermischt.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Ein Adjuvans ist eine Art Hilfs(wirk)stoff, der die Therapie mit einem anderen Wirkstoff unterstützt.
  • Messenger-RNA (Abk.: mRNA) ist eine Ribonukleinsäure, die eine Kopie eines kurzen DNA-Stücks darstellt und als Vorlage für die Synthese eines spezifischen Proteins dient.
  • Bei der Pandemie wird eine (Infektions-) Krankheit länder- und kontinentübergreifend verbreitet. Abgeschiedene Gebiete, wie einsame Inseln, manche Urwälder oder Gebirgstäler, können vor einer Infektion verschont bleiben.

Zufall bringt mRNA-Impfstoffe voran

Im Jahr 2003 hatte CureVac zusammen mit Kollegen der Universität Tübingen weltweit das erste Mal mRNA als Impfstoff direkt unter die Haut von Hautkrebspatienten injiziert. Das drei Jahre zuvor gegründete Unternehmen mit Niederlassungen in Frankfurt und Boston hat bis heute rund 355 Millionen Euro Kapital für die Entwicklung seiner patentierten mRNA-Impfstoffe eingeworben. Acht klinische Studien zu verschiedenen Krebs- und Infektionskrankheiten sind inzwischen gestartet. Mittlerweile forschen eine Handvoll weiterer Pharma- und Biotechfirmen in Europa und den USA um die Wette, um den ersten kommerziellen mRNA-Impfstoff für Menschen zu entwickeln – wobei die Tübinger die Entwicklung bisher am weitesten vorangetrieben haben.

Die gefriergetrockneten mRNA-Impfstoffe brauchen keine Kühlung. © CureVac

Zwar hatte der Franzose Dr. Frédéric Martinon bereits 1993 gezeigt, dass eine mRNA-Impfung in Mäusen eine spezifische Immunantwort hervorrufen konnte, doch die Fachwelt blieb skeptisch. mRNA galt als zu instabil, um sie medizinisch zu nutzen, weil sie rasch von allgegenwärtigen Ribonukleasen abgebaut wird. Durch Zufall fand der spätere CureVac-Mitgründer Dr. Ingmar Hoerr schließlich in seiner Doktorarbeit heraus, dass mRNA ein sehr stabiles Molekül ist und eine spezifische Immunantwort auslöst, sofern man diese Enzyme fernhält. Es sollte die Geburtsstunde des Unternehmens werden.

Der mRNA-Abbau lässt sich noch weiter verzögern und die Übersetzung in Proteine lässt sich ankurbeln, wenn die Impfstoffexperten nichtkodierende mRNA-Bereiche durch stabilere austauschen und einzelne Nukleotide ersetzen, ohne die genetische Information zu verändern. Die optimierten mRNA-Impfstoffe vertragen sogar Temperaturen bis zu 60 Grad Celsius und eignen sich daher auch für Entwicklungsländer, in denen eine Impfstoffkühlung schwierig ist. Dafür erhielt das Tübinger Unternehmen 2014 den Innovationspreis der EU für hitzestabile Vakzine.

Klinische Studien – Leid und Freud

Doch Anfang des Jahres teilte CureVac der Öffentlichkeit mit, dass sein mRNA-basierter Prostatakrebs-Impfstoff CV9104 in der am weitesten fortgeschrittenen klinischen Studie der Phase IIb gescheitert ist. Die Patienten überlebten nach Injektion von mRNA-Molekülen, die für sechs tumorassoziierte Antigene kodierten, nicht länger als nach einer Placebo-Impfung. Für Fotin-Mleczek, die bei CureVac an zahlreichen Patenten zur Impfstofftechnologie beteiligt ist, ist die mRNA-basierte Krebsimmuntherapie dennoch nicht gescheitert: „Wir haben mittlerweile gelernt, dass wir für eine wirksame Krebsbehandlung verschiedene Ansätze kombinieren müssen“.

Ein weiteres Problem bei Krebs-Impfstoffen: Viele Tumor-Antigene werden in geringeren Mengen auch von gesunden Zellen gebildet. „Das Immunsystem toleriert sie zu einem gewissen Grad, und diese Toleranz müssen wir brechen“, sagt die Biologin. Um eine stärkere Immunantwort hervorzurufen, könne die Kombination mit neuen Immuntherapeutika aus der Klasse der sogenannten Checkpoint-Inhibitoren ein vielversprechender Ansatz sein. Dieser soll in Kooperation mit dem Pharmaunternehmen Boehringer Ingelheim und dem Ludwig Institute for Cancer Research in klinischen Studien bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs getestet werden.

Zuversichtlich stimmen Fotin-Mleczek auch die Zwischenergebnisse aus einer Phase-I-Studie mit einem Tollwut-Impfstoff, in der das Unternehmen erstmals die Sicherheit und Immunogenität einer Schutzimpfung am Menschen testet. Der Impfstoff CV7201 enthält mRNA, die für das virale Glykoprotein kodiert. Er habe bereits in der geringsten Dosierung von 80 Mikrogramm bei 17 von 21 intradermal geimpften Probanden Antikörpertiter hervorgerufen, die von der Weltgesundheitsorganisation als schützend definiert werden. Auch mRNA-Schutzimpfungen gegen Infektionserreger, an denen Impfstoffexperten bislang verzweifeln, erforscht CureVac zurzeit mit verschiedenen Partnern. Beispiele sind das Respiratorische Synzytial-Virus und HIV.

mRNA – ein vielseitiges Molekül

Die Produktion von hochreinen mRNA-Impfstoffen erfordert Labore und Produktionsanlagen auf höchstem Niveau gemäß den Richtlinien für gute Herstellungspraxis. © CureVac

Damit ist das medizinische Einsatzpotenzial der mRNA-Moleküle aber noch lange nicht erschöpft. Längst entwickelt CureVac neben seinen RNActive® genannten Impfungen auch RNA-basierte Wirkungsverstärker für Protein- oder mRNA-Impfstoffe. Bei diesen RNAdjuvant®-Produkten handelt es sich um nichtkodierende, langkettige RNA-Moleküle im Komplex mit positiv geladenen Peptiden. Da sie durch diese Verpackung quasi RNA-Viren ähneln, werden sie von Gefahrensensoren unserer Zellen, sogenannten Toll-like-Rezeptoren, detektiert, woraufhin weitere Immunzellen an die Injektionsstelle gelockt werden. Im Prinzip kann mittels der mRNA-Technologie jedes erdenkliche therapeutische Protein im Körper erzeugt werden – Antikörper zur passiven Immunisierung genauso wie Proteinersatz für defekte Protein. So forschen die Tübinger beispielsweise an mRNA, die Antikörper gegen das HI-Virus kodiert (RNAntibody®).

„Unser Ansatz, chemisch nicht modifizierte Nukleotide für die mRNA-Optimierung zu verwenden, zusammen mit einer verbesserten mRNA-Verpackung ist die beste Grundlage für mRNA-Produkte jeglicher Art“, ist Fotin-Mleczek überzeugt. Zurzeit baut das Unternehmen eine neue Produktionsanlage in Tübingen, um künftig bis zu 30 Millionen Impfstoffdosen pro Jahr herstellen zu können.

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