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Lungenkrebs: MTSS1 als Indikator für drohende Metastasierung?

Lungenkrebs ist eine der häufigsten bösartigen Erkrankungen und die häufigste krebsbedingte Todesursache des Menschen weltweit. Bei 90 Prozent der Männer und 80 Prozent der Frauen ist Rauchen für diesen Krebs verantwortlich. In Deutschland gibt es etwa 140 Neuerkrankungen pro Tag, 50.000 Patienten sterben jährlich daran. Der leitende Oberarzt PD. Dr. Gian Kayser möchte am Institut für Klinische Pathologie der Universitätsklinik Freiburg die Entstehung und die Biologie von Lungenkrebs verstehen und so neue Heilungsansätze anregen. Er und sein Team fanden mit dem Protein MTSS1 eine Möglichkeit, die Aggressivität des Plattenepithelkarzinoms einzuschätzen, bevor sich Metastasen bilden.

Ob sie Frischluft, Staub oder Krankheitserreger transportiert, die Lunge steht mit jedem Atemzug in direktem Kontakt zur Außenwelt. Ein Lungenkarzinom kann sich in allen Abschnitten der Lunge entwickeln. Der weitaus wichtigste Risikofaktor dafür ist das inhalative Rauchen, wobei das Risiko mit erhöhter Menge und Dauer des Zigarettenkonsums steigt. Wie Lungenkrebs entsteht, ist sehr komplex und noch nicht genau verstanden. Besonders gefährlich bei Lungenkrebs ist, dass er sich erst spät mit Symptomen wie chronischer Heiserkeit und Bluthusten eindeutig bemerkbar macht. Dann ist es meist für eine Therapie zu spät. Neun von zehn Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Beschwerden durch den Tumor oder die Metastasen.

An Lungenkrebs sterben mehr Menschen als an Brust-, Prostata- und Dickdarmkrebs zusammen. Die Heilungschancen sind abhängig von der Art und Ausdehnung des Karzinoms. Das kleinzellige Karzinom zeichnet sich durch morphologisch kleine Tumorzellen, eine extrem hohe Wachstumsrate und eine sehr schlechte Prognose aus, da es durch eine schnelle Metastasierung derzeit als inoperabel gilt. Das nichtkleinzellige Karzinom ist mit 85 Prozent aller Lungentumoren deutlich häufiger, sein Wachstum langsamer, seine Prognose dennoch dürftig. Eine erhöhte Aggressivität und somit Mortalität ist hier vor allem durch Fernmetastasen bedingt.

Glossar

  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Mit Transkription im biologischen Sinn ist der Vorgang der Umschreibung von DNA in RNA gemeint. Dabei wird mithilfe eines Enzyms, der RNA-Polymerase, ein einzelsträngiges RNA-Molekül nach der Vorlage der doppelsträngigen DNA synthetisiert.
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Biomarker sind messbare Produkte von Organismen (z.B. Proteine, Stoffwechselprodukte oder Hormone), die als Indikatoren beispielsweise für Umweltbelastungen oder Krankheiten herangezogen werden.
  • Die Histologie ist ein Teilgebiet der Medizin, das sich der Untersuchung von Gewebeproben widmet. Dazu werden dünne, gefärbte Gewebsschnitte hergestellt und mikroskopisch beurteilt.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • kb ist die Abkürzung für Kilobase. Diese Einheit für die Länge von DNA- oder RNA-Molekülen entspricht 1.000 Basen bzw. Basenpaaren der Nukleinsäure.
  • Die Prostata oder Vorsteherdrüse ist eine männliche Geschlechtsdrüse, die ein Sekret produziert, das bei der Ejakulation in die Harnröhre abgegeben wird und sich dort mit dem Samen vermischt.
  • Die Morphologie ist die Lehre von der Struktur und Form der Organismen.
  • Ein Melanom ist eine Entartung der Pigmentzellen der Haut (Melanozyten). Die bösartige Form, das sogenannte maligne Melanom, wird auch schwarzer Hautkrebs genannt und ist ein Tumor, der tendenziell schon früh Tochtergeschwulste (Metastasen) bildet und daher als äußerst gefährlich gilt.
  • Die Pathologie ist ein Teilgebiet der Medizin, das sich mit der Erforschung und Lehre von den Ursachen, der Entstehung, der Verlaufform und der Auswirkungen von krankhaften Symptomen sowie von Missbildungen beschäftigt.
  • Immunhistochemie ist eine biologische bzw. medizinische Methode, mit der man Proteine mit Hilfe von Antikörpern sichtbar machen kann. Dadurch kann man beispielsweise die Position eines Proteins in einem Gewebe bzw. Zellkompartiment bestimmen.
  • Als Nekrose bezeichnet man den sichtbaren Zerfall von Zellen und Gewebe im Organismus. Durch Gifte und Bakterien werden Schäden in der Zelle produziert, was physiologisch in einer Anschwellung am entsprechenden Bereich sichtbar wird. Auf molekularer Ebene kommt es durch schädigende Einflüsse zu einer erhöhten Membranpermeabilität mit anschließender Auflösung der Membran. Durch das Fehlen der Membran werden die gesamten Inhalte der Zellen unkontrolliert in die Zellumgebung abgegeben. Eine entstehende Entzündungsreaktion lockt Makrophagen an, die für den zelleigenen Abbaumechanismus des Erregers sorgen. Nekrosen kommen sowohl bei Tier und Mensch, als auch bei der Pflanze vor. Apoptose (= programmierter Zelltod) wird im Gegensatz zu Nekrose von der Zelle selbst aktiv durchgeführt, indem zelleigene Proteine kontrolliert enzymatisch abgebaut werden.

Biologie von Tumoren verstehen

Möchte die Biologie und Entwicklung im Lungenkarzinom verstehen: PD Dr. Gian Kayser, Klinische Pathologie der Universitätsklinik Freiburg © Dr. Gian Kayser, Universitätsklinikum Freiburg

Die Früherkennung von Lungenkrebs vor seiner Metastasierung sowie die Einteilung in Subtypen sind wertvoll, da dies die Möglichkeit der gezielten und effektiven Therapie erhöht. Metastasen sind die letalen Merkmale eines Tumors. Einzelne Krebszellen lösen sich vom Ursprungstumor ab, wandern über Blut oder Lymphe in andere Gewebe und vermehren sich dort. „Oft ist es so, dass die Karzinome zuerst in die Lymphbahn einbrechen und dann in die ersten Filter, die Lymphknoten, hineinwandern", erklärt Dr. Gian Kayser, der am Institut für Klinische Pathologie das Lungenkarzinom erforscht.

Die Prognose ist dann besonders gut, wenn der Tumor im ersten von vier Krebsstadien komplett operiert wurde und noch keine Metastasen gestreut hat. Das Problem: In den frühen Stadien werden Karzinome oft gar nicht oder nur zufällig erkannt. Haben die Metastasen bereits andere Organe besiedelt (Fernmetastasen), sinken die Heilungschancen sowie die Überlebenswahrscheinlichkeit rapide ab. Damit Krebszellen metastasieren, müssen sie mehrere Fähigkeiten erwerben, zum Beispiel in Gefäße hineinzuwachsen, losgelöst vom Verband zu überleben und sich in fremden Geweben zu vermehren. Dies kann nach der Multi-Mutations-Theorie durch eine Reihe von aufeinanderfolgenden genetischen Veränderungen geschehen, die sich im Lauf der Zeit angesammelt haben.

MTSS1 als Metastasensuppressor

Immunhistochemische Darstellung der MTSS1-Expression (rot) in einem gering differenzierten Plattenepithelkarzinom der Lunge. © Dr. Gian Kayser, Universitätsklinikum Freiburg

Die Bösartigkeit eines Tumors ist laut Kayser anhand von Nekrosen und der erhöhten Teilungsrate biologisch sichtbar, auch wenn durch die postoperative Analyse immer nur ein Schnappschuss in der Tumorentwicklung gesehen werden kann. Bei der immunhistochemischen Untersuchung von 264 nichtkleinzelligen Lungenkarzinomen haben Kayser und sein Team nun ein Merkmal gefunden, das in Zellen von Plattenepithelkarzinomen auffällt, bevor diese beginnen, Metastasen zu bilden. Dieser Faktor kann helfen, die Aggressivität von Lungentumoren schon früher zu erkennen und entsprechende Therapien einzuleiten.

Das Protein, das von Krebszellen in verschiedenen Stadien in unterschiedlicher Menge produziert wird, ist als Metastasensuppressor MTSS1 (metastasis suppressor protein 1) bekannt. „Wir sehen, dass der Tumor auf molekularer Ebene in seiner Entwicklung einen Schritt weitergegangen ist, was wir histologisch noch nicht erfassen können", sagt Kayser, „hier erscheint in einem frühen Stadium ein potenzieller Marker, mit dem wir eine Metastasierungstendenz feststellen können."

Tumorzellen produzieren in frühen Stadien mehr MTSS1-Proteine als nicht entartete Zellen. Wird der Krebs aggressiver, sinkt das MTSS1-Niveau im Karzinom ab, und das, bevor Metastasen sichtbar werden. Die wechselseitige Beziehung von Herabregulierung der MTSS1-Expression und Invasivität wurde schon in anderen Primärtumoren wie Ösophagus- und Gallengangskarzinom und in bereits etablierten Metastasen gezeigt. Einen zunächst hohen MTSS1-Level korrelierte man in der Vergangenheit mit bösartiger Zellentwicklung in Melanomen und Leberzellkarzinomen, da das Protein offenbar die Zellproliferation und Karzinogenese vorantreibt.

Vermutlich wird MTSS1 in Krebszellen hochreguliert, weil hier viele Entwicklungswege der embryonalen Organogenese aktiviert werden. „Die Krebszelle geht quasi wieder in der Entwicklung zurück", erläutert der Pathologe. Solange das Protein in den Zellen hochreguliert ist, gibt es weniger Metastasen. Ist der Tumor einmal manifestiert, wird die Expression von MTSS1 heruntergefahren, womöglich, damit er mobiler ist und infiltrativ wachsen kann. „In dem Moment, wo MTSS1 abgeschaltet ist, erhöht sich das Metastasierungsrisiko", so Kayser, „und damit verschlechtert sich die Überlebensprognose für die Patienten deutlich."

Prognostisches Werkzeug für die Therapie

Ein vielversprechender Biomarker für die Einschätzung der Aggressivität von Tumoren: MTSS1. © SwissModel

Was MTSS1 in gesunden Zellen bewirkt, ist noch nicht bekannt. Man weiß, dass es als Gerüstprotein eine Rolle bei der Aktinfilament-Organisation spielt und so für die Entwicklung und Aufrechterhaltung des Zytoskeletts mitverantwortlich ist. Außerdem scheint es die Transkription eines Effektorgens des Sonic-Hedgehog-Signalwegs zu verstärken. „Dieser Signalweg ist in Karzinomzellen angeschaltet, der bei Erwachsenen normalerweise inaktiv ist", sagt Kayser. Auch wenn noch nicht alles bis ins letzte Detail klar ist, können diese neuen Erkenntnisse schon jetzt von praktischem Nutzen sein.

Wenn bekannt ist, dass ein hoher MTSS1-Status in den Tumorzellen vorliegt, könnte es klinisch sinnvoll sein, bestimmte unterstützende Therapien in die Wege zu leiten. „Wenn ich in einem frühen Stadium sehe, ob MTSS1 noch hoch- oder schon runterreguliert ist, wüsste ich, ob hier ein aggressiver Tumor vorliegt", betont Kayser. Wird es kaum noch exprimiert, könnte ein Patient von einer Chemo- oder Bestrahlungstherapie profitieren, wobei die im Körper zirkulierenden Zellen abgetötet werden.

Die in frühen Stadien diagnostizierten Lungenkrebspatienten gehen sonst nach der Operation nur in die Nachbeobachtung, denn: „Die Chemotherapie ist schließlich auch kein Würfelzucker und kann erhebliche Nebenwirkungen haben", meint Kayser. Er sucht aktiv nach neuen Biomarkern, die eine frühe Einschätzung der Aggressivität von Lungentumoren erlauben, weiß aber, dass sich die biologischen Profile in verschiedenen Subtypen der Tumoren stark unterscheiden. „Wir finden zwar immer mehr Möglichkeiten, einen Tumor zu beeinflussen, diese gelten aber nicht für alle Tumoren, sondern nur für eine kleine Teilgruppe. Da wird sich in der nächsten Zeit sicher noch viel tun", meint er.

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