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Marina Freudenberg und Chris Galanos - Über 40 Jahre Forschung rund um Bakterienabwehr

Der Nobelpreis für Medizin ging in diesem Jahr unter anderem an den US-Amerikaner Bruce Beutler, der die Funktion des Toll-ähnlichen Rezeptor 4 (TLR4) bei Säugetieren aufgeklärt hat. Das Protein spielt eine entscheidende Rolle bei der Erkennung und Abwehr von bakteriellen Eindringlingen durch das Immunsystem. Diese Entdeckung hat die Erforschung der Immunabwehr gegen Infektionen sowie chronischen und akuten entzündlichen Erkrankungen enorm beflügelt. Das Ehepaar Prof. Dr. med. Marina Freudenberg und Dr. Dr. h. c. Chris Galanos vom Freiburger Max-Planck-Institut (MPI) für Immunbiologie und Epigenetik waren bei dieser Entdeckung beteiligt, seit den 60ern haben sie das Feld maßgeblich mitgestaltet. Heute ist Galanos pensioniert und Freudenberg leitet eine kleine Arbeitsgruppe am MPI. Aber sie forschen weiter: Welche Rolle spielt TLR4 bei Kontaktallergien und anderen Erkrankungen? Und warum entwickeln manche infizierten Menschen eher als andere einen tödlichen septischen Schock? Nur zwei der zahlreichen Fragen der beiden Forscher.

Schematischer Aufbau einer bakteriellen Zellwand mitsamt Lipopolysaccharid-Strukturen (LPS) © Prof. Dr. med. Marina Freudenberg
Es sind oft Patienten in Krankenhäusern, die einem septischen Endotoxin-Schock erliegen. Sie infizieren sich mit sogenannten gramnegativen Bakterien und ihr Immunsystem reagiert zu stark auf einen Bestandteil der mikrobiellen Zellwand, der chemisch betrachtet ein Lipopolysaccharid (LPS) ist und Endotoxin genannt wird. Dieser Stoff wird von Zellen des Immunsystems erkannt und löst im Inneren dieser Zellen eine Massenproduktion von Botenstoffen aus, die das gesamte Immunarsenal des Körpers mobilisieren. Obwohl diese Reaktion für die Infektionsabwehr unerlässlich ist, bedeutet sie manchmal eine regelrechte Katastrophe. Schon Anfang des letzten Jahrhunderts kannten Biologen dieses Phänomen. „Aber noch heute fehlt eine ursächliche Therapie gegen septische Schockzustände“, sagt Dr. Dr. h. c. Chris Galanos, der heute als pensionierter Gastwissenschaftler am Max-Planck-Institut (MPI) für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg forscht.

Meilensteine der Endotoxin-Forschung

1964 begann Galanos mit seiner Arbeit am MPI. 1974 stieß die damalige Doktorandin und seine heutige Frau Prof. Dr. med. Marina Freudenberg dazu, die dort noch heute eine Gruppe leitet. Galanos entwickelte Extraktions- und Reinigungsverfahren für das LPS und zeigte, dass der für die Wirkung wichtige Bestandteil des Moleküls ein kurzes Phosphoglykolipid ist (das sogenannte Lipid A). Im Team zeigten die zwei Forscher, dass LPS in sehr kleinen Mengen positive Wirkungen haben kann, denn es trainiert das Immunsystem und erhöht die Resistenz gegenüber Tumorerkrankungen oder bakteriellen Infektionen.

Aber sie entdeckten auch, dass ein Säugetierorganismus durch unterschiedliche äußere Einflüsse seine Empfindlichkeit gegenüber LPS dramatisch erhöhen kann, sodass eine Begegnung auch mit kleinen LPS-Mengen ausreicht, damit das Immunsystem verrückt spielt und einen septischen Schock auslöst. „Wir konnten schon in den 70ern beweisen, dass diese Sensibilität des Organismus steigt, wenn er vorher mit bestimmten Bakterien, Pilzen, Viren oder anderen Mikroorganismen infiziert wurde“, sagt Freudenberg. „Wir nehmen heute an, dass Patienten, die zum Beispiel bereits mit diesen sensibilisierenden Keimen akut oder chronisch infiziert sind, oft auch ohne Krankheitssymptome, auf alle folgenden Infektionen viel extremer reagieren.“

Endotoxin (oder Lipopolysaccharid) hat einen komplexen Aufbau. Für seine Wirkung auf das Immunsystem ist das Lipid A (ganz rechts) verantwortlich, wie Dr. Dr. h.c. Chris Galanos vom Freiburger Max-Planck-Institut (MPI) für Immunbiologie und Epigenetik gezeigt hat. © Prof. Dr. med. Marina Freudenberg

Aber damit eine kausale Therapie gegen solche Überreaktionen überhaupt gefunden werden kann, müssen Forscher verstehen, warum und wie Immunzellen auf LPS reagieren. Schon seit den 1970er-Jahren suchten Immunbiologen weltweit nach molekularen Strukturen auf der Oberfläche von Immunzellen, die LPS erkennen und eine Ausschüttung von Botenstoffen vermitteln. In den folgenden Jahren gehörten Freudenberg und Galanos zu den international anerkannten Forschern auf diesem Gebiet. Sie zeigten zum Beispiel, dass der für einen Endotoxin-Schock maßgebliche Schritt die Aktivierung von Makrophagen des Immunsystems durch LPS ist. „Es sind die Makrophagen, die nach Kontakt mit LPS Botenstoffe wie TNF alpha, Interleukine oder Prostaglandine sezernieren“, sagt Galanos. „Sie sind der Ursprung der Kettenreaktion, bei der das Immunsystem schließlich aus den Fugen gerät und unter Umständen einen septischen Schock auslöst.“

Eine folgenreiche Zusammenarbeit

Nachdem das Forscherehepaar diesen Beweis führte, stand für sie die Frage im Raum, welcher Rezeptor auf der Oberfläche der Makrophagen LPS erkennt. Als Mitorganisatoren einer Konferenz in Freiburg luden sie 1990 Prof. Dr. Bruce Beutler vom Howard Hughes Medical Institute in Dallas/USA, den diesjährigen Nobelpreisträger für Medizin, als Redner ein. „Wir besprachen hier in Freiburg mit Bruce unterschiedliche Strategien der Rezeptorsuche und die Möglichkeiten einer Zusammenarbeit“, sagt Freudenberg. „Denn es war klar, dass ein solches Projekt einen erfahrenen Molekularbiologen braucht.“ Zu dieser Zeit waren zwei Mäusestämme bekannt, deren Immunsystem nicht auf LPS reagierte. Diese Mäusestämme waren die beste Fährte. Die Wissenschaftler vermuteten, dass bei diesen Nagern genau die Struktur gestört ist, die LPS erkennt. „Alle konzentrierten sich auf den Stamm mit dem Kürzel C3H/HeJ“, erinnert sich Freudenberg. „Chris und ich aber waren aufgrund verschiedener Vorversuche überzeugt, dass der andere Stamm, also C57BL/10ScCr, die bessere Fährte sein könnte.“

In Folge begannen Beutler und seine Mitarbeiter die Suche nach dem LPS-Rezeptor. Die amerikanischen und die Freiburger Forscher tauschten sich in den nachfolgenden acht Jahren unzählige Male aus. Obwohl auch Beutler, wie der Rest der globalen Community, seine Untersuchungen mit der LPS-resistenten C3H/HeJ-Maus anfing, wurden alle unterwegs erzielten Ergebnisse auf ihre Richtigkeit mit Hilfe des genetischen Materials der C57BL/10ScCr-Maus aus Freiburg überprüft. Erst gegen Ende der 90er stieß Beutler zusammen mit den Freiburger Forschern schließlich auf das Gen, das in dem C3H/HeJ-Stamm eine Punktmutation aufweist und in dem C57BL/10ScCr-Stamm sogar vollständig fehlt. Dieses Gen codiert für einen Rezeptor, der LPS erkennen kann. Der Rezeptor trägt heute den Namen Toll-like Receptor 4 (TLR4) und ist eines der wichtigsten Moleküle in der Forschung nicht nur an Infektionen, aber auch an anderen Erkrankungen, die durch Fehlsteuerungen des Immunsystems entstehen.

Die Ergebnisse ihrer Arbeit publizierten die Wissenschaftler 1998 gemeinsam in der renommierten Fachzeitschrift Science. Im Anschluss führten die Freiburger in Zusammenarbeit mit den amerikanischen Kollegen ein intaktes TLR4-Gen in ihre LPS-resistenten Mäuse ein und zeigten, dass diese Mäuse wieder auf LPS reagieren können. Der Beweis war erbracht, dass sie das richtige Molekül entdeckt hatten. Der gemeinsame Science-Artikel von 1998 wurde vom Nobelpreiskomitee in diesem Jahr als wegweisend gewürdigt. In einer Mail an Freudenberg und Galanos schrieb Beutler nach der Verleihung: „Ich weiss, dass ihr einen Teil dazu beigetragen habt.“

Die Forschung fängt erst an

In Folge gelang dem Ehepaar in enger Zusammenarbeit mit Dr. Christian Termeer aus der Freiburger Universitäts-Hautklinik der Nachweis, dass außer LPS auch körpereigene Produkte TLR4 aktivieren und so eine sterile Entzündungsreaktion erzeugen können. Diese Produkte werden durch Schädigung oder „Stress“ erzeugt und haben nach neuesten Forschungsergebnissen einen entscheidenden Einfluss auf die Entstehung von vielen menschlichen Erkrankungen. Als Beispiel kann hier die Kontaktallergie genannt werden, eine sehr verbreitete ekzematöse Hauterkrankung, bei der das Immunsystem der Haut nach Kontakt mit zum Beispiel Nickelionen verrückt spielt und dramatische Hautausschläge auslösen kann. „Nickel ist ein direkter Aktivator des TLR4, aber ausschließlich der humanen Form“, sagt Freudenberg. „Das konnten wir beweisen, weil wir die menschliche Variante des TLR4 in Mäuse einbringen konnten.“

Das Team von Prof. Dr. Marina Freudenberg (vierte von links) und Dr. Dr. h.c. Chris Galanos (fünfter von links) vom Max-Planck-Institut (MPI) für Immunbiologie und Epigenetik. © Prof. Dr. med. Marina Freudenberg

Heute forscht das Ehepaar an solchen klinisch relevanten Aspekten von TLR4 und LPS weiter, und das, obwohl Galanos seit neun Jahren pensioniert ist und als Gastwissenschaftler keine eigenen Mitarbeiter mehr hat. Die Gruppe aus acht Mitarbeitern ist auf Kooperationen angewiesen, etwa mit dem Spezialisten für die Kontaktallergie Prof. Dr. Stefan Martin von der Universitäts-Hautklinik in Freiburg. Mit einer anderen klinischen Gruppe unter Leitung von Dr. Bernd Hildenbrand von der Klinik für Tumorbiologie in Freiburg testen Freudenberg und Galanos gerade Möglichkeiten aus, bestimmte im Labor hergestellte Derivate von LPS als Adjuvanz für zelltherapeutische Anwendungen einzusetzen. Außerdem untersuchen die Wissenschaftler genauer, wie es zu der Überempfindlichkeit bestimmter Organismen gegenüber LPS kommt und wie man diese wieder in den Griff kriegen könnte. „Noch heute stehen wir in regem Austausch mit Bruce Beutler, und wir haben uns wahnsinnig gefreut, als wir die gute Nachricht erfuhren“, sagt Freudenberg.

Glossar

  • Bakterien sind mikroskopisch kleine, einzellige Lebewesen, die zu den Prokaryoten gehören.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Interleukine sind Proteine, die als Botenstoffe die Immunantwort stimulieren. Sie regen u. a. die Teilung der B-Lymphozyten an, die für die Produktion von Antikörpern sorgen.
  • Lipide sind Fette und fettähnliche Substanzen.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Endotoxine sind Giftstoffe, die in der Zellwand gram-negativer Bakterien gebunden sind und erst nach deren Absterben frei werden.
  • Unter Zelltherapie versteht man die Behandlung von Patienten mit lebenden Zellen, um kranke Zellen zu ersetzen oder durch neue, voll funktionsfähige Zellen zu unterstützen.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • Eine Punktmutation ist eine Genmutation bei der nur wenige oder ein einzelnes Basenpaar betroffen sind.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Toxizität ist ein anderes Wort für Giftigkeit.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Das Sezernieren einer Substanz oder Flüssigkeit ist das Absondern dieser Substanz oder Flüssigkeit aus einem Gewebe oder aus Zellen, meist ohne dass eine Drüse vorhanden ist.
  • Die Epigenetik beschäftigt sich mit den vererbbare Veränderungen in der Genexpression, die nicht auf Abweichungen in der Sequenz der DNA zurückzuführen sind.
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