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Forscherporträt

Michael Boutros – Von der Erforschung sozialer Gennetzwerke zur Leitung des DKFZ

Störungen in zellulären Signalnetzwerken spielen bei der Krebsentstehung eine große Rolle. Prof. Dr. Michael Boutros ist ein Pionier in der Entwicklung neuer Methoden zur Analyse der Geninteraktionen in derartigen komplexen Netzwerken. Seit 1. September 2015 leitet er als wissenschaftlicher Stiftungsvorstand kommissarisch das DKFZ.

Glossar

  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Der Phänotyp beinhaltet alle sichtbaren Eigenschaften eines Organismus. Er wird vom Genotyp (der genetischen Ausstattung) und der Umwelt bestimmt.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Die Ribonukleinsäure (Abk. RNS oder RNA) ist eine in der Regel einzelsträngige Nukleinsäure, die der DNA sehr ähnlich ist. Sie besteht ebenfalls aus einem Zuckerphosphat-Rückgrat sowie einer Abfolge von vier Basen. Allerdings handelt es sich beim Zuckermolekül um Ribose und anstelle von Thymin enthält die RNA die Base Uracil. Die RNA hat vielfältige Formen und Funktionen; sie dient z. B. als Informationsvorlage bei der Proteinbiosynthese und bildet das Genom von RNA-Viren.
  • Screening kommt aus dem Englischen und bedeutet Durchsiebung, Rasterung. Man versteht darunter ein systematisches Testverfahren, das eingesetzt wird, um innerhalb einer großen Anzahl von Proben oder Personen bestimmte Eigenschaften zu identifizieren. In der Molekularbiologie lässt sich so z.B. ein gewünschter Klon aus einer genomischen Bank herausfiltern.
  • Biochemie ist die Lehre von den chemischen Vorgängen in Lebewesen und liegt damit im Grenzbereich zwischen Chemie, Biologie und Physiologie.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • Die Neuroonkologie befasst sich mit der Diagnostik und Therapie von Hirntumorerkrankungen.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Ein Nukleosom ist eine Verpackungseinheit innerhalb der Chromosomen, die aus Histonen und DNA bestehen.
  • Als Target (engl.:Ziel) werden Biomoleküle bezeichnet, an die Wirkstoffe binden können. Targets können Rezeptoren, Enzyme oder Ionenkanäle sein. Die Interaktion zwischen Wirkstoff und Target löst eine Wirkstoff-Target-spezifische Reaktion aus. Die Identifikation eines Targets ist für die biomedizinische und pharmazeutische Forschung von großer Bedeutung. Erkenntnisse über spezifische Wechselwirkungen helfen grundlegende molekularbiologische Vorgänge zu verstehen und neue Angriffpunkte für Arzneimittel zu identifizieren.
Prof. Dr. Michael Boutros © DKFZ

Die Überraschung war groß, als gemeldet wurde, dass Michael Boutros am 1. September 2015 als wissenschaftlicher Stiftungsvorstand kommissarisch die Führung des DKFZ übernommen hat. Er tritt damit die Nachfolge von Otmar Wiestler an, der als Präsident der Helmholtz-Gemeinschaft nach Berlin gewechselt ist. Anfang Juli hatte das Bundesforschungsministerium noch bekannt gegeben, dass der Heidelberger Neuroonkologe Wolfgang Wick auf den Chefposten des DKFZ berufen worden sei, doch schon elf Tage später wurde die Meldung zurückgezogen.

Jetzt also der Biochemiker Michael Boutros: 1970 in Bochum geboren, studierte er in Aachen, Witten/Herdecke und New York und promovierte am Europäischen Molekularbiologischen Laboratorium und an der Universität Heidelberg. Nach seiner Postdoc-Zeit an der Harvard Medical School wechselte er 2003 ans DKFZ, wo er die Boveri-Nachwuchsgruppe "Signalwege und funktionelle Genomik" aufbaute. Seit 2008 ist er Professor an der Universität Heidelberg und Abteilungsleiter am DKFZ.

Er wurde mit dem Johann-Georg-Zimmermann-Forschungspreis für Krebsforschung ausgezeichnet und ist gewähltes Mitglied der Europäischen Organisation für Molekularbiologie (EMBO). Seine originellen, international viel beachteten Forschungsarbeiten wurden unter anderem mit einem hoch dotierten Advanced Grant des European Research Council gefördert. Für seine jetzige Aufgabe hat er sich frühzeitig qualifiziert, da er bereits während seiner Postdoc-Zeit an der Kennedy School of Government der Harvard Universität einen „Master in Public Administration" erworben hatte und später auch an der Akademie für Führungskräfte der Helmholtz-Gemeinschaft teilgenommen hatte. Man möchte meinen, dass sogar Boutros' Hauptforschungsthema – die fördernden und hemmenden Wechselwirkungen im sozialen Beziehungsgeflecht der Gene – auf die jetzige Herausforderung hinweist, eine Institution mit über tausend individuellen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern zu leiten.

Analyse genetischer Interaktionsnetzwerke

Analyse eines genetischen Interaktionsnetzwerks. Proteine (farbige Kreise) liegen als Komplexe oder als enge Kooperationseinheiten vor; gerichtete Interaktionen zwischen Proteinen oder ganzen Proteingruppen sind durch Pfeile angegeben. © EMBL/DKFZ

In seiner Abteilung „Signalwege und funktionelle Genomik" am DKFZ in Heidelberg untersucht Michael Boutros mit seinem Team Signalnetzwerke, welche die Entwicklung von Organismen und die Entstehung von Krebs kontrollieren. Dazu gehören beispielsweise die Wnt-Signalwege, deren Fehlsteuerung zu Darmkrebs und wahrscheinlich auch zu anderen Krebsarten führen kann. Boutros und seine Mitarbeiter haben wesentlich zum molekularen Verständnis dieser Signalwege beigetragen. Die ihnen zugrunde liegenden Gene bilden komplexe genetische Netzwerke, deren Analyse eine enorme Herausforderung darstellt. Ebenso wie Menschen als soziale Wesen in Teams, Unternehmen und Organisationen miteinander interagieren und zusammen eine andere Produktivität entfalten als allein, so haben auch Gene grundsätzlich soziale Eigenschaften, erklärt Boutros. Wenn beispielsweise zwei durch Mutationen veränderte Gene in einem Netzwerk miteinander interagieren, findet man phänotypische Eigenschaften, die man nicht beobachtet, wenn jeweils nur eines der beiden Gene verändert ist.

Boutros und seine Kollegen verwendeten zur Analyse der Geninteraktionen einen neuen Ansatz des Hochdurchsatz-Screenings zur genomweiten Identifizierung von Genen mithilfe der RNA-Interferenz (RNAi), mit der sich Gene spezifisch abschalten lassen. Durch Verbindung dieser kombinatorischen RNAi-Technologie mit automatisierter Einzelzell-Phänotypisierung konnten die Forscher bei Drosophila-Zellen erstmals gerichtete genetische Interaktionen im großen Maßstab kartieren. Sie wählten dazu aus 1.367 Genen diejenigen aus, von denen man eine wichtige Funktion im sozialen Netzwerk der Gene annahm.

Jedes dieser Schlüsselgene wurde in allen Kombinationsmöglichkeiten zusammen mit jeweils einem der anderen Gene durch RNAi abgeschaltet und der resultierende Zell-Phänotyp durch automatisierte Mikroskopie der Einzelzellen bestimmt. Durch multivariate Statistik (bei der mehrere Eigenschaften zugleich analysiert werden) konnten die Forscher für jedes Genpaar auch die Richtung der gegenseitigen Beeinflussung bestimmen – ob also Gen A auf Gen B einwirkt oder umgekehrt – und auch nachweisen, ob es sich um verstärkende oder abschwächende Wirkungen handelte. Aus diesem Beziehungsgeflecht der Gene ließen sich beispielsweise die für die Zellteilung verantwortlichen Signalketten mit ihren aufeinanderfolgenden Proteinaktivitäten rekonstruieren.

Erforschung der Signalwege hilft, Krebserkrankungen zu verstehen

Das Hauptgebäude des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg, der größten biomedizinischen Forschungseinrichtung Deutschlands. © DKFZ

Die im Online-Journal eLife veröffentlichte Studie wurde in Zusammenarbeit mit Wolfgang Huber vom EMBL, einem Experten in Statistischer Physik, durchgeführt. Dieser Ansatz zur Analyse genetischer Veränderungen mit all ihren zeitlich abgestimmten Wirkungen in regulatorischen Netzwerken ist nicht nur für die Grundlagenforschung bedeutsam, sondern auch für die Krebsforschung. Die Wissenschaftler konnten bereits zeigen, dass der für die Kontrolle des Zellwachstums wichtige Ras-Signalweg mit dem „SWI/SNF chromatin remodelling complex" (der für die Verpackung der Zellkern-DNA in Nukleosomen maßgeblich ist) zusammenwirkt – und diese Interaktion bleibt auch in menschlichen Krebszellen erhalten. Die Kartierung der genetischen Wechselwirkungen kann zur Identifizierung neuer Zielmoleküle für Wirkstoffe gegen Krebs dienen. Sie könnte auch, wie Boutros betont, die Entstehung von Resistenz gegen Krebsmedikamente erklären.

Die Forschungsarbeiten in der Abteilung "Signalwege und funktionelle Genomik" gehen unvermindert weiter, auch wenn ihr Leiter mit seiner jetzigen Aufgabe als Chef der größten biomedizinischen Forschungsanstalt Deutschlands wenig Zeit für sein Team hat. Die meisten seiner Kollegen gehen aber davon aus, dass er bald ins Labor zurückkehrt, wenn ein neuer wissenschaftlicher Stiftungsvorstand gefunden worden ist.

Originalpublikation:

Fischer B, Sandmann T, Horn T, Billmann M, Chaudhary V, Huber W, Boutros M: A map of directional genetic interactions in a metazoan cell. eLife 2015, DOI: 10.7554/eLife.05464

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/michael-boutros-von-der-erforschung-sozialer-gennetzwerke-zur-leitung-des-dkfz/