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Impfstoffentwicklung

Mit neuem Impfstoff effizient gegen Grippeepidemien

Grippeepidemien sind gefährlich und fordern immer wieder Menschenleben. Besonders Kinder und ältere Personen sind gefährdet, denn sie haben häufig ein relativ schwächeres Immunsystem. Deshalb wird seit einigen Jahren vermehrt zur Grippeimpfung geraten. Doch die Herstellung des Impfstoffs ist bisher kostenintensiv und zeitaufwendig. Forscher der Universität Konstanz entwickeln jetzt ein neues Impfverfahren, das flächendeckend einzusetzen ist und einfach anzuwenden sein soll.

Valerie Herrmann bei der Auswertung ihrer Ergebnisse © privat

Vor allem in den Wintermonaten kommt es regelmäßig zum vermehrten Auftreten von Grippeerkrankungen, die mitunter epidemische Ausmaße annehmen können. Wichtig ist es deshalb, gefährdete Bevölkerungsgruppen wie kleine Kinder und ältere Menschen rechtzeitig durch eine Grippeimpfung zu schützen. Die momentan gebräuchlichen Impfstoffe gegen Influenza bestehen aus einer Mischung aus drei abgetöteten oder abgeschwächten Influenza-Virusstämmen. Diese Impfungen induzieren eine Antikörperantwort gegen sehr variable Antigene auf der Virusoberfläche. Da diese Art der Immunisierung von den verwendeten Virusstämmen abhängig ist, muss ein halbes Jahr vor der Grippesaison vorhergesagt werden, welche drei Stämme besonders virulent sein werden, um diese für den Grippeimpfstoff der kommenden Saison zum Einsatz zu bringen. Waren die Voraussagen jedoch falsch und andere Grippe-Stämme breiten sich aus, zeigt die Impfung eine nur sehr geringe Wirkung. Gleichzeitig ist die Herstellung des Impfstoffes, der aus Hühnereiern gewonnen wird, sehr zeitintensiv und teuer.

Die Biologin Valerie Herrmann hat aus diesem Grund im Rahmen ihrer Promotion maßgeblich an der Entwicklung eines neuen Impfstoffs gegen Influenza-A-Grippeviren mitgearbeitet. Dieser Impfstoff ist einfach herzustellen und im Gegensatz zum bisherigen Impfstoff nicht von den Influenza-Virusstämmen abhängig. Das bedeutet, dass er in der Herstellung ohne die teilweise unsicheren Grippe-Stammprognosen auskommt und deshalb bessere Wirksamkeit verspricht.

Glossar

  • Aminosäuren sind die Bausteine der Proteine; es gibt insgesamt 20 verschiedene Aminosäuren in Proteinen.
  • Antigene sind Fremdstoffe, die das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregen.
  • Antikörper sind körpereigene Proteine (Immunglobuline), die im Verlauf einer Immunantwort von den B-Lymphozyten gebildet werden. Sie erkennen in den Körper eingedrungene Fremdstoffe (z. B. Bakterien) und helfen im Rahmen einer umfassenden Immunantwort, diese zu bekämpfen.
  • Escherichia coli (Abk.: E. coli) ist ein Colibakterium, das im menschlichen Darm vorkommt. Varianten dieses Colibakteriums (E. coli K12), denen bestimmte, für das Überleben in freier Wildbahn notwendige Eigenschaften des Wildtypbakteriums fehlen, werden in der Gentechnik häufig als so genannter Empfängerorganismus für die Klonierung von rekombinanten DNA-Stücken eingesetzt.
  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • Allgemein ist mit Virulenz die Fähigkeit eines Krankheitserregers gemeint, seinen Wirt zu infizieren. Bei Bakteriophagen bezeichnet man damit die Eigenschaft, seinen Wirt nach Infektion zu lysieren.
  • Ein Virus ist ein infektiöses Partikel (keine Zelle!), das aus einer Proteinhülle und aus einem Genom (DNA oder RNA) besteht. Um sich vermehren zu können, ist es vollständig auf die Stoffwechsel der lebenden Zellen des Wirtsorganismus angewiesen (z.B. Bakterien bei Phagen, Leberzellen beim Hepatitis-A-Virus).
  • Ein Peptid ist eine organisch-chemische Verbindung, die aus mehreren Aminosäuren (AS) besteht, die miteinander zu einer Kette verbunden wurden. Die Aminosäuren sind über Peptidbindungen miteinander verknüpft. Als Peptide bezeichnet man relativ kurze Aminosäurenketten (20 - 100 Aminosäuren), dagegen bezeichnet man längere Aminosäurenketten (>100) als Proteine.
  • Eine Immuntherapie ist eine Behandlungsform von Krankheiten, bei der das Immunsystem einbezogen und ausgenutzt wird. Immuntherapeutische Verfahren werden unter anderem für die Behandlung von Allergien, Krebs, Infektions- und Autoimmunkrankheiten eingesetzt.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • T-Killerzellen werden auch zytotoxische T-Zellen genannt und sind spezialisierte Immunzellen (weiße Blutkörperchen). Sie zählen zu den T-Lymphozyten und sind damit ein wesentlicher Bestandteil des spezifischen Immunsystems. T-Killerzellen vermitteln die zelluläre Immunantwort, d.h. sie zerstören körperfremde Zellen bzw. von Krankheitserregern befallene körpereigne Zellen. Sie greifen auch körpereigene Zellen mit veränderter Oberflächenstruktur (z.B. Krebszellen) an.
  • Mikrosphären, Protein-Protozellen oder behüllte Koazervate sind kleine, kugelförmige Molekülaggregate, die rein äußerlich Zellen ähneln, aber keine lebenden Systeme darstellen. Sie werden einerseits von Wissenschaftlern als wichtiger Entwicklungsschritt in der Evolution des Lebens angesehen und können andererseits als abbaubares Verpackungsmaterial für Moleküle (z.B. Antigene) in der Immuntherapie verwendet werden.
  • Toxizität ist ein anderes Wort für Giftigkeit.
  • T-Lymphozyten oder kurz T-Zellen sind wichtige Zellen der Immunabwehr (weiße Blutkörperchen), die Fremdstoffe (Antigene) erkennen, wenn sie an die Oberfläche anderer Zellen gebunden sind. T-Lymphozyten sind zusammen mit B-Lymphozyten an der erworbenen (adaptiven) Immunantwort beteiligt, d.h. sie reagieren spezifisch auf einen Erreger.
  • Polylactide (auch Polymilchsäuren, PLA) sind Polymere aus Milchsäure. Sie werden zum einen in der Verpackungsindustrie eingesetzt und sind zum anderen interessant für medizinische Anwendungen, da es sich sich um einen biologisch abbaubaren Kunststoff handelt.
  • Eine Suspension ist eine heterogene Mischung aus festen Teilchen (z.B. Zellen) und einer Flüssigkeit.
  • Als Epidemie wird das Ausbrechen einer Krankheit innerhalb einer Population bezeichnet. Die Anzahl der Erkrankungen nimmt während einer Epidemie lokal deutlich zu. Epidemische Krankheiten sind meist Infektionskrankheiten, wie Cholera, Denguefieber oder Typhus. Im Gegensatz zur Pandemie ist die Epidemie örtlich beschränkt.

Neuer Impfstoff auf Vorrat haltbar

Mit Hilfe des Sprühtrockners werden die PLGA-Mikrosphären hergestellt. © Valerie Herrmann

Der bisherige Impfstoff enthält eine Virus-Stammmischung, wodurch B-Zellen induziert werden, die Antikörper gegen variable Antigene auf der Virusoberfläche ausschütten. Daher ist der Impfstoff nur für spezifische Stämme und Subtypen anwendbar. Da die Stämme für die Impfungen aber von Jahr zu Jahr variieren, kann kein Impfstoff-Vorrat angelegt werden.

„Unsere neue Impfung verwendet erstmals hochkonservierte Antigene, die im Virusinneren vorkommen, um zytotoxische T-Zellen zu induzieren", erklärt Valerie Herrmann, die ihr Dissertationsprojekt im August dieses Jahres erfolgreich abgeschlossen hat. Zytotoxische T-Zellen haben die Fähigkeit, eine Immunität gegen die meisten Influenza-A-Viren aufzubauen. Innerhalb der Forschungsarbeit wurden zwei hochkonservierte Peptidantigene des Influenza-A-Virus zusammen mit immunstimulatorischen Substanzen in biologisch abbaubaren Polylactid-co-Glycolid(PLGA)-Mikrosphären verkapselt. Diese werden aus Milch- und Glycolsäure hergestellt und können vom Körper problemlos biologisch abgebaut werden, weshalb sie für die Anwendung beim Menschen zugelassen sind. PLGA-Mikrosphären werden im Körper von speziellen Antigen-präsentierenden Zellen aufgenommen. Die verkapselten, immunstimulierenden Substanzen werden dann von der Zelle als Gefahrensignal erkannt, versetzen die Zelle in einem Zustand höchster Alarmbereitschaft und verstärken so ihre Fähigkeit, zytotoxische T-Zellen zu induzieren, die das Virus dann gezielt bekämpfen. „Die Antigene, die in unserer Studie verwendet werden, sind Peptide mit genau definierter Länge und Aminosäuren-Sequenz. Die Peptide werden chemisch synthetisiert, sind nicht infektiös und können schnell hergestellt und lange gelagert werden", erläutert die junge Wissenschaftlerin die Vorteile der neuen Impfung.

Zweigliedriges Immunisierungsschema bringt den Erfolg

„Einer der Kernpunkte unserer Immunisierung ist neben den verwendeten Antigenen auch das Immunisierungsschema. Weder eine Immunisierung, die nur durch die Haut erfolgt, noch eine Immunisierung lediglich über die Atemwege kann die Entwicklung einer ausreichenden Anzahl an zytotoxischen T-Zellen in der Lunge gewährleisten", so Valerie Herrmann weiter. Aber genau dort, am Ort der Infektion, werden die zytotoxischen T-Zellen benötigt, um rechtzeitig eine Immunantwort zum Schutz gegen die Influenza-Viren auszulösen. Die Lösung brachte eine Kombination aus einer ersten Immunisierung unter die Haut, die vor allem T-Zellen in Immunorganen induziert, und einer zweiten Immunisierung über die Atemwege, die eine lokale Immunantwort gegen eine Influenza-Virus-Infektion sicherstellt. „Die Immunisierung über die Atemwege ist die schonendste Art der Immunisierung, die auch gut ohne medizinisch ausgebildetes Personal vorgenommen werden kann. Die Mikrosphären werden hierfür in eine Suspension mit Kochsalzlösung gebracht und einfach eingeatmet", beschreibt die Biologin das neue Impfverfahren.

Zukünftige Epidemien verhindern

An einer Immunisierung mittels PLGA-Mikrosphären forschen Wissenschaftler der Universität Konstanz bereits seit einiger Zeit. So wird diese Immuntherapie bereits erfolgreich bei verschiedenen Krebserkrankungen innerhalb präklinischer Modelle eingesetzt. Dass dieses Verfahren auch für die Entwicklung eines effizienteren Grippeimpfstoffs sinnvoll sein könnte, wurde innerhalb der Kooperation von Prof. Dr. Oliver Planz von der Universität Tübingen mit den Forschern aus Konstanz klar. So hat Valerie Herrmann in Zusammenarbeit mit ihrem Doktorvater, dem Biologen Prof. Dr. Marcus Groettrup, die Projektidee und die Versuchsplanung erarbeitet und die Herstellung der PLGA-Mikrosphären, die Immunisierungen und die Analyse der Immunantworten übernommen. Planz und sein Team waren für die Arbeit mit dem Influenza-A-Virus verantwortlich. An dem Projekt wird seit zwei Jahren gearbeitet. Durch die Entwicklung des zweigliedrigen Impfschemas können starke und systemische T-Zell-Antworten sowohl in den Lymphorganen als auch in der Lunge ausgelöst werden. Wie erste Versuche mit Mäusen bereits zeigten, führt diese starke T-Zell-Antwort zu einer Einschränkung der Virusreplikation, was den infektionsbedingten Gewichtsverlust sowie die Mortalität einschränkt.

Bevor der neue Impfstoff aber in größerem Maßstab eingesetzt werden kann, muss seine Wirksamkeit noch in klinischen Studien nachgewiesen werden. Danach soll der Grippeimpfstoff vor allem im Fall einer drohenden Influenza-Epidemie eingesetzt werden. „Ich freue mich, dass durch meine Arbeit ein neuer Impfstoff entwickelt werden konnte, der das Potenzial hat, die Ausbreitung der Influenza A in Zukunft einzuschränken", sagt Valerie Herrmann abschließend.

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