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Moose für die Produktion von Medikamenten einsetzen

Während aus klassischen Heilpflanzen pflanzeneigene Inhaltsstoffe genutzt werden, um Menschen zu behandeln, setzt man beim Molecular Pharming auf gentechnisch veränderte Pflanzen oder Tiere, denen artfremde Gene in ihr eigenes Genom eingebaut wurden. Durch diesen Kniff können die Pflanzen oder Tiere zur Produktion der entsprechenden pharmazeutischen Substanzen wie Antikörper genutzt werden. Dr. Eva Decker von der Universität Freiburg ist es mit ihrem Team gelungen, ein wichtiges Protein des menschlichen Immunsystems in der Moospflanze Physcomitrella patens zu produzieren. Der so hergestellte Faktor H könnte irgendwann helfen, das atypische hämolytisch-urämische Syndrom, eine seltene Erkrankung der Nieren, zu therapieren. Dies ist das Ziel einer Kooperation mit dem Uniklinikum Freiburg und der Firma Greenovation.

Das atypische hämolytisch-urämische Syndrom (aHUS) ist eine schwer verlaufende Nierenkrankheit, die im frühen Kindesalter ausbricht und unbehandelt bei etwa 60 Prozent der Patienten zum chronischen Nierenversagen oder Tod führt. Bei dieser Krankheit werden die körpereigenen Endothelzellen aufgrund eines Fehlers im Komplementsystem von der eigenen Immunabwehr zerstört. In etwa der Hälfte der Fälle wird die Krankheit vererbt und ist hier zurückführbar auf einen genetischen Defekt im Faktor H des Komplementsystems. Die Folge ist eine gesteigerte Aktivität der Abwehr, wobei sich der Körper gegen eigene Strukturen wendet. Dies schlägt sich schwerpunktmäßig in der Niere nieder. Derartige Mutationen sind zwar relativ selten, doch die schon früh unter aHUS leidenden Patienten müssen ihr ganzes Leben lang behandelt werden. Bisherige Verfahren zur Therapie konzentrieren sich auf den regelmäßigen Austausch von Blutplasma durch Spenderblut sowie den schweren Eingriff der Nierentransplantation. Die Grunderkrankung bleibt in beiden Fällen allerdings bestehen.

Glossar

  • Aminosäuren sind die Bausteine der Proteine; es gibt insgesamt 20 verschiedene Aminosäuren in Proteinen.
  • Antigene sind Fremdstoffe, die das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregen.
  • Antikörper sind körpereigene Proteine (Immunglobuline), die im Verlauf einer Immunantwort von den B-Lymphozyten gebildet werden. Sie erkennen in den Körper eingedrungene Fremdstoffe (z. B. Bakterien) und helfen im Rahmen einer umfassenden Immunantwort, diese zu bekämpfen.
  • Bakterien sind mikroskopisch kleine, einzellige Lebewesen, die zu den Prokaryoten gehören.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Gentechnik ist ein Sammelbegriff für verschiedene molekularbiologische Techniken. Sie ermöglicht, DNA-Stücke unterschiedlicher Herkunft neu zu kombinieren, in geeigneten Wirtszellen zu vermehren und zu exprimieren.
  • Glykoproteine sind Proteine, welche noch Polysaccharidketten (Mehrfachzucker) gebunden haben (N-Acetylhexosamine, Galaktose, Mannose, Glucose).
  • Insulin ist ein Hormon, das in den ß-Zellen der Langerhans’schen Inseln der Bauchspeicheldrüse gebildet wird und die Senkung des Blutzuckerspiegels bewirkt. Zuckerkranken (Diabetikern) fehlt dieses Hormon.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Als Endothel bezeichnet man die Zellschicht an der Innenwand von Lymph- und Blutgefäßen.
  • Glykosilierung ist das Anbringen von Zuckerstrukturen an Proteinen, bspw. zur Erhöhung der Stabilität eines Proteins.
  • Als Endothelzellen werden die Zellen der inneren Wand von Lymph- und Blutgefäßen bezeichnet. Sie bilden eine regulierbare semi-permeable Barriere zwischen Gefäßlumen und Gewebe.

Faktor H als Regulator

Eva Decker © Christina Dages

Das Komplementsystem als Teil der humoralen Immunantwort löst über verschiedene Wege eine Reihe von Entzündungsreaktionen im Körper aus. Daran sind etwa 30 Proteine beteiligt, die entweder frei im Plasma oder zellgebunden vorliegen und deren Aufgabe es ist, Mikroorganismen zu erkennen und zu eliminieren. „Dieser Teil des angeborenen Immunsystems ist permanent unterschwellig aktiv", erklärt Dr. Eva Decker, die an der Universität Freiburg am Lehrstuhl Pflanzenbiotechnologie von Prof. Dr. Ralf Reski forscht, „dafür muss sich nicht erst eine Krankheit etablieren oder Antikörper gebildet werden, die Antigene erkennen." Die Hauptaufgabe des Komplementsystems ist die sogenannte Opsonierung: Die Oberfläche von Krankheitserregern wird von Komplementfaktoren bedeckt und markiert, um den Phagozyten die Erkennung und Zerstörung zu ermöglichen. Durch kaskadenartige Aktivierung und Bindung der Komplementfaktoren kommt es zum Aufbau eines lytischen Komplexes, der die direkte Zerstörung von Bakterien durch Einfügen von Membranporen einleitet. Der entscheidende Schritt zur Formierung des aus vielen Proteinen bestehenden Membranangriffskomplexes (MAC) auf der zu lysierenden Fremdzelle ist die Aktivierung des Faktors C3 zu C3b. „Das Problem ist, wenn ein System, das Zellen zerstören soll, permanent aktiv ist, dann muss es auch Regulatoren geben, die den Körper selbst vor dem Angriff durch das System schützen", meint Decker. Faktor H ist ein solcher Regulator, der verhindert, dass das System vollständig aktiviert werden kann. Solange C3b im freien Zustand oder an körpereigene Zellen gebunden vorliegt, können die Regulatoren Faktor H und I das C3b inaktivieren. Auf pathogenen Oberflächen jedoch bleibt C3b aktiv und leitet so die weiteren Schritte zur Ausbildung des MAC ein. Faktor H wird beim gesunden Menschen konstitutiv synthetisiert, ist also immer vorhanden und sorgt dafür, dass körpereigene Zellen vom Immunsystem verschont bleiben.

Maßlose Aktivierung, wenn Faktor H fehlt

In der Aktivierung des Komplementsystems mit mehreren Proteinfaktoren (C3-C9) gibt es für Eculizumab und den Faktor H verschiedene Ansatzpunkte, um den Aufbau des lytischen Membranangriffskomplexes (MAC) zu verhindern. © Eva Decker, modifiziert nach Howes et al. 2006, Review of Ophthalmology.

Verschiedene Mutationen können dazu führen, dass Faktor H als Korrektiv nicht gebildet wird. Die Konsequenz der fehlenden „Bremse" ist ein unkontrolliertes überaktives Komplementsystem. Das führt dazu, dass auch körpereigene Zellen angegriffen werden und zu Ablagerungen von Zwischenprodukten insbesondere an der Basalmembran der Nierenkörperchen. „Wenn Faktor H nicht mehr da ist, haben wir eine ständige Aktivierung des Komplementsystems, was zu Zellschäden mit verschiedenen Konsequenzen führt", sagt Decker. Eine davon ist die Krankheit aHUS. Mit dem monoklonalen Antikörper Eculizumab, einem der derzeit teuersten Medikamente der Welt, gibt es bereits eine zugelassene Pharmakotherapie für aHUS-Erkrankte. Eculizumab blockiert die Kaskade, sodass der MAC nicht aufgebaut werden kann. Als Alternative wollen Decker und ihr Team nun in Kooperation mit Dr. Karsten Häffner der Universitäts-Kinderklinik Freiburg und der Firma Greenovation Biotech GmbH die Reaktionskaskade des Komplementsystems korrigieren, indem sie den Faktor H wieder bereitstellen. Dabei argumentiert sie so: „Eculizumab greift später als Faktor H in der Kaskade am Molekül C5 an. Bis dahin akkumulieren alle Zwischenprodukte, die auf Nierenebene Schäden verursachen können." Ihrer Meinung nach ist es sinnvoller, sich weiter oben einzuschalten, wo ein natürlicher Mechanismus ausgefallen ist, den es zu ersetzen gilt.

Moos als Lieferant von Glykoprotein

Im Moos-Bioreaktor arbeitet Physcomitrella im Dienst der Wissenschaft und bald vielleicht auch für die Arzneimittelproduktion. © Eva Decker, Universität Freiburg

2010 ist es Decker und ihren Kollegen erstmals gelungen, den Komplementfaktor H im Kleinen Blasenmützenmoos Physcomitrella herzustellen. Nun wollen sie in einem zweijährigen Projekt prüfen, ob das im Moos produzierte menschliche Glykoprotein als Medikament gegen aHUS Verwendung finden kann. Obwohl das Moos den Faktor selbst nicht kennt oder braucht, bildet es ihn mit vollständiger Aminosäuresequenz aus dem eingebrachten Gen. Damit der Faktor aber funktionstüchtig wird, muss bei der Herstellung auch die sogenannte Glykosylierung beachtet werden. Damit sind die am Protein anheftenden Zuckerreste gemeint, die ihm seine Funktionalität verleihen. Die Glykosylierung muss jedoch so ablaufen, dass die entstehenden Glykosylierungsmuster nicht zu einer Immunreaktion im Patienten führen. In der Herstellung ist das Glykodesign deshalb eine besondere Herausforderung, da die Glykosylierung in verschiedenen Organismen zu unterschiedlichen Ergebnissen führt. Während Bakterien nicht zur posttranslationalen Glykosylierung befähigt sind, unterscheiden sich die komplexen Glykosylierungsmuster von Pflanzen und Menschen: Pflanzen bilden Xylose und Fucose, die der Mensch nicht hat oder die er anders verknüpft. Physcomitrella baut Fucose und Xylose dort in den Faktor H ein, wo beim menschlichen Protein nichts ist. Damit diese Zucker keine Immunreaktionen im Patienten auslösen, muss der Faktor H, der vom Moos produziert wird, glyko-optimiert sein. Dies erreicht Decker mit einem genetischen Trick: „Die spezifischen Enzyme, die Fucose und Xylose an das Protein hängen, wurden von uns durch einen gerichteten Knock-Out zerstört." Im Vergleich zur Glykosylierung im Menschen ist die im Moos sehr viel homogener, was von Vorteil für das Produkt sein kann, da eine hohe Reinheit des pharmakologisch wirksamen Stoffes erreicht werden kann. Wie die Anwendung im klinischen Alltag sein wird, werden die Versuche der nächsten Jahre zeigen, in denen der pflanzlich hergestellte Faktor H erst in vitro und dann in vivo in Mäusen auf seine Tauglichkeit geprüft wird. Interessant ist der Ansatz allemal: Statt der aufwendigen oder teuren Therapien durch Blutaustausch bzw. mit dem Antikörper Eculizumab würde der Faktor H ähnlich einer Insulingabe bei Bedarf gespritzt werden und so das Immunsystem eines aHUS-Erkrankten korrigiert werden.

Glossar

  • Aminosäuren sind die Bausteine der Proteine; es gibt insgesamt 20 verschiedene Aminosäuren in Proteinen.
  • Antigene sind Fremdstoffe, die das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregen.
  • Antikörper sind körpereigene Proteine (Immunglobuline), die im Verlauf einer Immunantwort von den B-Lymphozyten gebildet werden. Sie erkennen in den Körper eingedrungene Fremdstoffe (z. B. Bakterien) und helfen im Rahmen einer umfassenden Immunantwort, diese zu bekämpfen.
  • Bakterien sind mikroskopisch kleine, einzellige Lebewesen, die zu den Prokaryoten gehören.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Gentechnik ist ein Sammelbegriff für verschiedene molekularbiologische Techniken. Sie ermöglicht, DNA-Stücke unterschiedlicher Herkunft neu zu kombinieren, in geeigneten Wirtszellen zu vermehren und zu exprimieren.
  • Glykoproteine sind Proteine, welche noch Polysaccharidketten (Mehrfachzucker) gebunden haben (N-Acetylhexosamine, Galaktose, Mannose, Glucose).
  • Insulin ist ein Hormon, das in den ß-Zellen der Langerhans’schen Inseln der Bauchspeicheldrüse gebildet wird und die Senkung des Blutzuckerspiegels bewirkt. Zuckerkranken (Diabetikern) fehlt dieses Hormon.
  • Lytisch zu sein ist die Eigenschaft eines Bakteriophagen, seine Wirtszelle bei der Infektion zu zerstören.
  • Monoklonale Antikörper sind strukturell identische Antikörper, die daher auch über die exakt gleiche Bindungsstelle für ein Antigen verfügen.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Pathogenität ist die Fähigkeit, eine Krankheit zu verursachen. Man unterscheidet zwischen human-, tier- und pflanzenpathogenen Erregern, die eine Krankheit spezifisch bei Mensch, Tier oder Pflanze hervorrufen.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Oral bedeutet in der Medizin: Aufnahme von Stoffen durch den Mund. Anatomisch bedeutet oral: in Richtung Mund liegend.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Als Endothel bezeichnet man die Zellschicht an der Innenwand von Lymph- und Blutgefäßen.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Die Pharmakologie ist eine Wissenschaft, die sich mit der Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln und Organismen befasst. Dabei gibt es zwei Verfahren zur Beurteilung: Die Pharmakokinetik beschreibt die Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung des Wirkstoffs, die Pharmakodynamik beschreibt die Wirkung des Arzneimittels im Organismus.
  • Glykosilierung ist das Anbringen von Zuckerstrukturen an Proteinen, bspw. zur Erhöhung der Stabilität eines Proteins.
  • Als Transplantation bezeichnet man die Verpflanzung eines Transplantates (Zellen, Gewebe Organe). Es gibt verschiedene Transplantationsarten, die sich nach Herkunft, Funktion und Ort einteilen lassen. So wird bei einer xenogenen Transplantation ein Organ einer anderen Art transplantiert, während dagegen bei einer allogenen der Spender von einer Art stammt. Daneben gibt es noch die autologe Transplantation, bei der Spender und Empfänger dasselbe Individuum sind. Ist der Spender der eineiige Zwilling so spricht man von einer syngenen Transplantation. Eine alloplastische Transplantation wird das Transplantieren von künstlichem Material genannt. Bei Transplantationen werden Immunsuppressiva verabreicht, um die natürliche Abwehrreaktion des Körpers gegenüber Fremdstoffen zu unterbinden und damit das Transplantat im Körper zu erhalten. Die Zulässigkeit der Organspenden wird durch das Transplantationsgesetz (TPG) seit 1997 in Deutschland geregelt. Tritt Hirntod ein, muss ein Familienangehöriger der Entnahme zustimmen oder ein entsprechender Organspendeausweis des Spenders vorliegen. Am Häufigsten werden heutzutage Niere, Augenhornhaut, Herz und Leber transplantiert.
  • Als Endothelzellen werden die Zellen der inneren Wand von Lymph- und Blutgefäßen bezeichnet. Sie bilden eine regulierbare semi-permeable Barriere zwischen Gefäßlumen und Gewebe.
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