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Neue Antikörper-Therapie bei Blutkrebs wird erprobt

Der Kampf gegen eine Akute Myeloische Leukämie ist lang. Auch nach zunächst erfolgreicher Chemotherapie lassen sich oft noch Krebszellen nachweisen, die zu einem Wiederaufflammen der Erkrankung führen können. Mit einem neuen Antikörper aus Tübinger Forschung soll das verhindert werden.

Prof. Dr. Helmut Salih ist Facharzt für Innere Medizin mit Schwerpunkt Hämatologie/Internistische Onkologie. Seit 2014 ist er Professor für Translationale Immunologie im Deutschen Konsortium für translationale Krebsforschung (DKTK) am DKFZ Partnerstandort Tübingen. © Tobias Schwerdt / DKTK

Im März 2017 starteten Tübinger Ärzte zusammen mit der SYNIMMUNE GmbH am Universitätsklinikum Tübingen eine klinische Phase-I-Studie, die das Potenzial hat, eine neue Ära in der Leukämie-Behandlung einzuläuten. In der Studie werden Sicherheit und Effektivität eines neuen Immuntherapeutikums an ausgewählten Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie, kurz AML, getestet. FLYSYN ist ein Antikörper, der an ein Protein namens FLT3 andockt, das auf der Oberfläche von Leukämiezellen vorhanden ist. Mit ihrer zellabgewandten Seite können die angedockten Antikörper dann Zellen des Immunsystems, insbesondere Natürliche Killer- (NK-)Zellen, stimulieren. Diese erkennen durch die Antikörper-Vermittlung die Krebszellen als Ziel und vernichten diese. Die Entwicklung dieses therapeutischen Ansatzes und die damit verbundene Wirkstoffentwicklung sind ein hart erkämpfter Forschungserfolg, der auf langjährigem beharrlichen Einsatz Tübinger Wissenschaftler beruht. Aber nicht nur das: Der Erfolg ist auch einer ungewöhnlichen Kooperation zwischen Wissenschaft und Wirtschaft zu verdanken.

FLYSYN ist ein Antikörper zur Behandlung von AML-Patienten mit minimaler Resterkrankung. Der Antikörper bindet hochspezifisch an sein Zielprotein FLT3 auf der Oberfläche von Leukämiezellen. Der Fc-Abschnitt von FLYSYN wurde so optimiert, dass er an Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) des Immunsystems bindet und diese dadurch stimuliert. © SYNIMMUNE GmbH

Glossar

  • Antigene sind Fremdstoffe, die das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregen.
  • Antikörper sind körpereigene Proteine (Immunglobuline), die im Verlauf einer Immunantwort von den B-Lymphozyten gebildet werden. Sie erkennen in den Körper eingedrungene Fremdstoffe (z. B. Bakterien) und helfen im Rahmen einer umfassenden Immunantwort, diese zu bekämpfen.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Immunologie ist eine Wissenschaft, die sich u. a. mit den Abwehrreaktionen von Mensch und Tier gegen Organismen wie Bakterien, Pilze und Viren, aber auch mit Abwehrreaktionen gegen fremde Zellen und Gewebe bzw. gegen eigene Zellen und Gewebe (Autoimmunreaktionen) beschäftigt.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Chemotherapie ist eine Behandlung von Krankheiten, insbesondere Krebs, unter Einsatz von Chemotherapeutika (Medikamente zur Wachstumshemmung von (Krebs)-Zellen).
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Eine Immuntherapie ist eine Behandlungsform von Krankheiten, bei der das Immunsystem einbezogen und ausgenutzt wird. Immuntherapeutische Verfahren werden unter anderem für die Behandlung von Allergien, Krebs, Infektions- und Autoimmunkrankheiten eingesetzt.
  • Dysplasie bedeutet im Allgemeinen eine Fehlbildung, z.B. eines Körperteils. Im feingeweblichen Zusammenhang ist damit die Abweichung der Gewebestruktur vom normalen Bild gemeint. Dysplasien können Krebsvorstufen sein.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Leukämie ist eine bösartige Erkrankung (Krebs) des blutbildenden Systems. Durch die vermehrte Bildung entarteter weißer Blutkörperchen und ihrer Vorstufen wird die Blutbildung im Knochenmark gestört. Andere Blutbestandteile werden verdrängt und es kommt dadurch zu Anämie (Blutarmut), Infektionen und Blutungen, die letztlich zum Tod führen, wenn die Leukämie nicht behandelt wird.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Plastizität ist die Eigenschaft von Organismen, ihre Merkmalsausprägungen unter Einfluss von Umweltfaktoren zu verändern. Unter neuronaler Plastizität versteht man die Eigenschaft von Nervenzellen, sich in Abhängigkeit von ihrer Aktivität in ihren Antworteigenschaften zu verändern. Meist wird dabei die Stärke der synaptischen Übertragung beeinflusst (synaptische Plastizität). Die neuronale bzw. synaptische Plastizität wird als grundlegender Mechanismus für Lernvorgänge und Bildung von Erinnerungen angesehen.
  • Aggregation ist die funktionelle Zusammenlagerung von Zellen oder Molekülen.
  • Good Manufacturing Practise. Eine Sammlung an Richtlinien zu Qualitätssicherung der Produktionsabläufe und -umgebung
  • Als Transplantation bezeichnet man die Verpflanzung eines Transplantates (Zellen, Gewebe Organe). Es gibt verschiedene Transplantationsarten, die sich nach Herkunft, Funktion und Ort einteilen lassen. So wird bei einer xenogenen Transplantation ein Organ einer anderen Art transplantiert, während dagegen bei einer allogenen der Spender von einer Art stammt. Daneben gibt es noch die autologe Transplantation, bei der Spender und Empfänger dasselbe Individuum sind. Ist der Spender der eineiige Zwilling so spricht man von einer syngenen Transplantation. Eine alloplastische Transplantation wird das Transplantieren von künstlichem Material genannt. Bei Transplantationen werden Immunsuppressiva verabreicht, um die natürliche Abwehrreaktion des Körpers gegenüber Fremdstoffen zu unterbinden und damit das Transplantat im Körper zu erhalten. Die Zulässigkeit der Organspenden wird durch das Transplantationsgesetz (TPG) seit 1997 in Deutschland geregelt. Tritt Hirntod ein, muss ein Familienangehöriger der Entnahme zustimmen oder ein entsprechender Organspendeausweis des Spenders vorliegen. Am Häufigsten werden heutzutage Niere, Augenhornhaut, Herz und Leber transplantiert.

Prof. Dr. Helmut Salih von der Medizinischen Universitätsklinik II in Tübingen leitet die FLYSYN-Studie und war an der Entwicklung der Antikörpertherapie beteiligt. Er nennt die schwierige Ausgangslage: „Das Problem ist, dass es grundsätzlich kaum ein Zielantigen für Antikörper gibt, das nur auf bösartigen Zellen existiert. Bindet ein Antikörper auch an gesunde Zellen, kann das zu Nebenwirkungen führen. Diese gilt es durch Auswahl des ‚richtigen’ Antigens zu minimieren. FLT3 ist für mich bei akuten Leukämien eines der besten Antigene, die es gibt, da es hoch auf den bösartigen Zellen exprimiert wird und nur in sehr geringem Maße auf gesunden Vorläuferzellen des Immunsystems und blutbildenden Vorläuferzellen. Im Reagenzglas und bei Patienten, die im Rahmen von Einzelheilversuchen behandelt wurden, haben wir bislang keinerlei Schädigung der blutbildenden Zellen durch den Antikörper beobachtet.“

Salih stellt zugleich auch klar, wem FLT3 zu verdanken ist: „Prof. Dr. Gundram Jung und Dr. Ludger Große-Hovest aus der Abteilung für Immunologie der Uni Tübingen haben hier Entscheidendes geleistet. Beide befassen sich seit vielen Jahren mit der Entwicklung neuer Antikörper für den Kampf gegen Krebs – zusammen haben wir FLT3 als Antigen ausgewählt.“

Beispielhafte Kooperation zwischen Industrie und Akademia

Dr. Martin Steiner ist seit März 2016 CEO des Biotechnologie-Unternehmens SYNIMMUNE GmbH in Tübingen. © SYNIMMUNE GmbH

Jung hat zusammen mit Große-Hovest (CSO der SYNIMMUNE GmbH) auch die Entwicklung von FLYSYN mit vorangetrieben – kräftig unterstützt durch Fördergelder des Bundes aus zwei erfolgreichen GO-Bio-Anträgen zwischen 2008 und 2015 – aus denen die SYNIMMUNE GmbH als Spin-off der Abteilung für Immunologie an der Universität Tübingen hervorgegangen ist. FLYSYN ist nun das führende Produkt des jungen Unternehmens, wie Dr. Martin Steiner, CEO der SYNIMMUNE GmbH, erklärt: „Die Entwicklung von FLYSYN stand in der zweiten GO-Bio-Phase im Vordergrund und hat einen Großteil des Fundings beansprucht. Wir haben damit unter anderem die Herstellung unter GMP-Bedingungen entwickelt.“ Das war durchaus etwas Besonderes, betont Salih: „Es war das erste Mal, dass in einem akademischen Setting ein therapeutischer Antikörper hergestellt wurde. Möglich war das, weil die Universität Tübingen ein eigenes GMP-Gebäude aufgebaut hatte.“ 2015 wurde in diesem GMP-Labor von SYNIMMUNE die erste Charge FLYSYN hergestellt, die zur Anwendung in der nun laufenden Studie freigegeben wurde.

Die Studie kommt für AML-Patienten infrage, die sich nach einer Standardbehandlung in hämatologischer Komplettremission befinden, wie Steiner sagt: „Die Patienten sind vom medizinischen Standpunkt her insofern gesund, als mikroskopisch keine Leukämiezellen mehr nachweisbar sind. In der Studie werden Patienten behandelt, bei denen noch genetische Marker für Leukämie-spezifische Mutationen detektiert werden. Diese haben eine hohe Wahrscheinlichkeit, einen Rückfall der Erkrankung zu erleiden. Wir verabreichen ihnen deshalb einige Wochen nach der Standardtherapie, wenn sich die Blutbildung erholt hat, unseren Antikörper FLYSYN, um die verbliebenen Leukämiezellen zu eliminieren.“ Mit dieser „Rezidiv-Strategie“ soll ein Wiederaufflammen der Leukämie verhindert werden.

Warum der neue Wirkstoff nicht bereits zur Erstbehandlung eingesetzt wird, erklärt Salih: „Immuntherapien wirken im Allgemeinen umso besser, je geringer die Tumorlast ist. Die NK-Zellen des Immunsystems werden durch FLYSYN zwar aktiviert, aber ihre Effizienz ist abhängig von der Anzahl bösartiger Zellen – je weniger, desto besser. Damit erscheint der Zustand nach einer Standard-Chemotherapie, wenn die Tumorlast reduziert ist und nur einige Tumorzellen übrigbleiben, als der richtige Zeitpunkt für den Einsatz des Antikörpers. Daneben gibt es noch einen klaren formaljuristischen Grund: Ganz neue Medikamente dürfen im Allgemeinen nicht eingesetzt werden, bevor der Patient nicht die etablierte Standardtherapie erhalten hat.“

SYNIMMUNE weitet Antikörperentwicklung mit Plattformtechnologie aus

Zur Produktion des FLYSYN-Antikörpers wird speziell trainiertes GMP-Personal benötigt – hier sind zwei Mitarbeiter mit der sterilen Filtration beschäftigt. © SYNIMMUNE GmbH

Für die Studie werden weiterhin geeignete Probanden gesucht. Unter anderem dürfen sie noch keine Stammzelltransplantation erhalten haben. Als multizentrische Studie läuft die Studie mittlerweile nicht nur in Tübingen, sondern auch in Heidelberg und Ulm. Zudem wird erwogen, weitere Studienzentren mit aufzunehmen, wie Steiner sagt. Aussagekräftige Zwischenergebnisse werden für die zweite Jahreshälfte 2018 erwartet. SYNIMMUNE wird den Antikörper in Zukunft vermarkten, eventuell zusammen mit einem Vertriebspartner. Parallel zur Studie arbeitet das Unternehmen mit seinen klinischen Partnern an einer Ausweitung des Therapieprinzips. „Auch bei Akuter Lymphatischer Leukämie, ALL, exprimieren die bösartigen Zellen FLT3; ebenso ist bei Patienten mit MDS*, gewissermaßen einem ‚Prä-Leukämiestadium’, auf malignen Zellen FLT3 zu finden. Wir wollen den Antikörper zukünftig auch bei diesen Krankheitsbildern einsetzen“, so Salih.

Insgesamt setzt SYNIMMUNE nicht nur auf FLYSYN. Steiner umreißt die langfristige Plattform-Strategie des Unternehmens: „Wir arbeiten auch an einer Plattform-Technologie für bispezifische Antikörper, bei denen die Antikörper strukturell so modifiziert sind, dass sie keine oder nur sehr wenige Aggregate bilden können. Aggregate können die Antigenerkennung behindern und Nebenwirkungen verursachen. Kann man sie ausschließen, sind möglicherweise größere Dosisgaben möglich, was wiederum die Effizienz verbessern dürfte.“ Insgesamt ist es das erklärte Unternehmensziel, noch potentere, bessere Antikörper zu entwickeln, die zum Beispiel auch in Kombinationstherapien und bei anderen Krebserkrankungen eingesetzt werden können.

*MDS: myelodysplastisches Syndrome (Anm. d. Red.)


Rekrutierung - Infos zur Phase-I-Studie mit FLYSYN:

Die Rekrutierungsphase ist noch nicht abgeschlossen. Interessierte, geeignete AML-Patienten können noch in die Studie aufgenommen werden (Stand Oktober 2017). Neben Tübingen gibt es Studienzentren in Heidelberg und Ulm. Weitere Infos finden Sie unter:

http://www.uniklinikum-tuebingen-studien.de/aml-studie

 

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/neue-antikoerper-therapie-bei-blutkrebs-wird-erprobt/