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Neues Syntheseverfahren liefert Rohstoff für Tumortherapeutika

Die chemische Verbindung Sulfoquinovose ist nur wenigen Menschen ein Begriff. Trotzdem ist der natürliche Stoff in einer Vielzahl von Lebensmitteln enthalten und spielt seit einiger Zeit eine immer größere Rolle in der Krebsforschung. Der Bedarf an der Verbindung nimmt deshalb stetig zu. Die Forscher der Konstanzer MCAT GmbH arbeiten an einem Syntheseverfahren, um Sulfoquinovose in größeren Mengen zur Verfügung zu stellen.

Die Sulfoquinovose ist eine Glucoseform, bei der in der sechsten Position die OH-Gruppe durch eine Sulfo-Gruppe substituiert ist (6-Desoxy-6-sulfoglucose). Sulfoquinovose ist, gebunden als Glycolipid, Bestandteil der Zellmembran von Chloroplasten und damit in einer Vielzahl von photosynthesebetreibenden Pflanzen enthalten. In Spinat oder grünem Tee ist ihr Vorkommen besonders hoch. Doch trotz der hohen Bioverfügbarkeit gibt es bisher keine seriösen Quellen für reine Sulfoquinovose.

Glossar

  • Bakterien sind mikroskopisch kleine, einzellige Lebewesen, die zu den Prokaryoten gehören.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Eine DNA-Polymerase ist ein Enzym, das die Synthese von DNA nach einer DNA-Vorlage katalysiert (z. B. bei der Replikation). Sie wird vielfach in der Gentechnik zur In-vitro-Synthese von DNA-Stücken verwendet.
  • Escherichia coli (Abk.: E. coli) ist ein Colibakterium, das im menschlichen Darm vorkommt. Varianten dieses Colibakteriums (E. coli K12), denen bestimmte, für das Überleben in freier Wildbahn notwendige Eigenschaften des Wildtypbakteriums fehlen, werden in der Gentechnik häufig als so genannter Empfängerorganismus für die Klonierung von rekombinanten DNA-Stücken eingesetzt.
  • Eukaryonten sind Organismen, deren Zellen einen Zellkern und Organellen besitzen. Zu den Eukaryonten gehören Protozoen (Einzeller), Algen, Pilze, Pflanzen und Tiere (einschließlich Mensch).
  • Ein Katalysator ist ein Stoff, der selektiv eine bestimmte chemische oder biochemische Reaktion beschleunigt, indem er die Aktivierungsenergie herunter setzt. Der Katalysator selbst wird dabei nicht verbraucht.
  • Lytisch zu sein ist die Eigenschaft eines Bakteriophagen, seine Wirtszelle bei der Infektion zu zerstören.
  • HIV ist die Abkürzung für Humaner Immundefizienz Virus, dem Auslöser von AIDS. Dabei handelt es sich um einen Retrovirus, dessen genetisches Material aus RNA besteht.
  • Zytostatika sind Wirkstoffe, die die Zellteilung bzw. das Zellwachstum hemmen. Da sie vor allem auf die Zellen giftig wirken, die sich stark teilen, werden sie hauptsächlich für die Behandlung von Krebs (Chemotherapie) und auch von bestimmten Autoimmunerkrankungen eingesetzt.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Inhibitoren sind Stoffe, die chemische oder biologische Reaktionen verlangsamen oder verhindern.
  • Glucose ist ein Monosaccharid (Einfachzucker). Sie kommt als D-Glucose in fast allen süßen Früchten vor und trägt den Trivialnamen Traubenzucker. Glucose bildet den Mittelpunkt des Kohlenhydrat-Stoffwechsels.
  • Ein Polymer ist eine aus gleichartigen Einheiten aufgebaute kettenartige oder verzweigte chemische Verbindung. Die meisten Kunststoffe sind Polymere auf Kohlenstoffbasis.
  • Magnetresonanztomografie (MRT) oder auch Kernspintomografie ist ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung von Strukturen im Körperinneren. Die MRT beruht auf der Nutzung magnetischer Felder und erlaubt die Erzeugung sehr genauer Schnittbilder des menschlichen Körpers.
  • Der Metabolismus oder auch Stoffwechsel umfasst Aufnahme, Transport, biochemische Umwandlung und Ausscheidung von Stoffen in einem Organismus. Diese Vorgänge dienen sowohl dem Aufbau der Körpersubstanz als auch der Energiegewinnung. Die beiden gegensätzlichen Vorgänge des Metabolismus werden Anabolismus (aufbauende Vorgänge) und Katabolismus (abbauende Vorgänge) genannt. Viele Enzyme können sowohl katabol als auch anabol wirken, jedoch arbeiten solche Enzyme innerhalb eines biochemischen Weges in der Zelle (z.B. Glykolyse und Gluconeogenese) nicht in beiden Richtungen zugleich.
Die Sulfoquinovose ist eine Glucoseform, bei der in der sechsten Position die OH-Gruppe durch eine Sulfo-Gruppe substituiert ist (6-Desoxy-6-sulfoglucose). © MCAT

Aktuelle Studien befassen sich intensiv mit der Biosynthese, den metabolischen Pfaden und Anwendungsgebieten von Sulfoquinovose und ihren Derivaten. So soll die chemische Verbindung in Zukunft vermehrt in der Krebsforschung eingesetzt werden, wo Tests zur Tumorbekämpfung über Sulfoquinovose-Derivate laufen. Auch in der Zytostatika-Forschung findet die chemische Verbindung Anwendung. Ebenso in der Entwicklung neuer HIV-Therapeutika, wo Sulfoquinovose-Derivate als Inhibitoren von eukaryotischen DNA-Polymerasen getestet werden.

Diese unterschiedlichen Forschungsgebiete haben gemein, dass in der Regel größere Mengen von Sulfoquinovose und ihren Derivaten benötigt werden, um zu verwertbaren Ergebnissen zu kommen. Dies bedeutet, dass immer mehr Sulfoquinovose zur Verfügung stehen muss, um den Bedarf zu decken, der gerade in der pharmazeutischen Forschung besonders hoch ist. „Der bisher nur in Kleinstmengen zur Verfügung stehende Stoff wird in Zukunft so stark nachgefragt werden, dass in den kommenden Jahren mit einer Nachfrage von mehreren Kilogramm, vielleicht sogar einer Menge von bis zu 100 Kilogramm zu rechnen ist", beurteilt Dr. Magnus Schmidt, Leiter für Forschung, Entwicklung und Produktion der MCAT GmbH aus Konstanz, den Markt.

Neues Syntheseverfahren für steigenden Bedarf

Dr. Magnus Schmidt ist Leiter für Forschung, Entwicklung und Produktion beim Konstanzer Unternehmen MCAT GmbH und für die Entwicklung von Synthesewegen von Sulfoquinovose verantwortlich. © privat

Das Unternehmen entstand 1998 als Ausgründung der Universität Konstanz und ist Life-Science-Dienstleister für die Entwicklung und Produktion von Katalysatoren und metallorganischen Verbindungen. Auf Sulfoquinovose als potenzielles neues Produkt wurde die MCAT GmbH durch eine Anfrage der Universität Konstanz aufmerksam. Hier forschte eine Arbeitsgruppe intensiv an der Aufklärung des biogeochemischen Schwefelkreislaufs. Dabei besteht Bedarf an Sulfoquinovose als Nahrung und Schwefellieferant für die verwendeten Bakterien.

Die limitierte Verfügbarkeit der chemischen Verbindung hat die Forschung bisher stark ausgebremst. Dies kann sich jetzt ändern. Denn das Konstanzer Unternehmen hat seit Projektbeginn im Januar diesen Jahres bereits erhebliche Fortschritte bei der Sulfoquinovose-Synthese gemacht. Um die Verbindung chemisch herzustellen, mussten zunächst verschiedene Synthesewege untersucht und eine Strategie entwickelt werden, die den Zugang zu Kleinstmengen von Sulfoquinovose gewährleistet. So wurden zunächst mehrere hundert Milligramm des Stoffs aus einer Serie von Syntheseansätzen gewonnen.

In einem kommenden Schritt soll nun eine Maßstabsübertragung eingeleitet werden, um im Anschluss die erarbeiteten Synthesestrategien auf die Entwicklung und Herstellung von Derivaten der Sulfoquinovose anzuwenden. „Unser Ziel ist es, mit einem Herstellungsbatch Mengen von 50 bis 100 g zu produzieren", erklärt Schmidt. Dass es so weit kommen konnte, ist auch der Unterstützung durch das Bundesministerium für Wirtschaft und Energie zu verdanken, welches die Forschung des kleinen Unternehmens finanziell durch den ZIM(Zentrales Innovationsprogramm Mittelstand)-Projektefond fördert. „Für kleine und mittelständische Unternehmen sind aufwendige Syntheseentwicklungen häufig kaum finanzierbar, da oft auch der Mehrwert, den so ein Projekt im Idealfall erwirtschaftet, nicht abzuschätzen ist", beschreibt der Leiter für Forschung und Entwicklung die Situation. Das hat oft zur Folge, dass innovative Ideen im Sande verlaufen. „Erst das ZIM Programm gab uns genug Sicherheit, um das Projekt zu verwirklichen", sagt Magnus Schmidt.

Qualitätssicherung durch Kernspinresonanz

Der Kernspinresonanztomograf garantiert die Reinheit der Sulfoquinovose. © BioLAGO

Bis zur Markteinführung wird es allerdings noch ein weiteres Jahr dauern, denn außer dass der Prozess optimiert werden muss, müssen auch hohe Qualitätsstandards gewährleistet werden. Neben den analytischen Standardmethoden kommt bei MCAT auch ein NMR-Gerät (Kernspinresonanztomograf) zum Einsatz. „Dies ist deshalb bemerkenswert, weil wir deutschlandweit wahrscheinlich das kleinste Unternehmen sind, dem diese Technologie in den eigenen Laborräumen zur Verfügung steht", erklärt Magnus Schmidt. Gerade was die Bestimmung von Verunreinigungen betrifft, ist die Kernspinresonanz eine besonders geeignete Methode. Denn sie identifiziert Verunreinigungen innerhalb feinster Parameter. Im Rahmen der Syntheseentwicklung von Sulfoquinovose konnten damit verschiedene Nebenprodukte erkannt werden. Im darauf folgenden Syntheseschritt konnten diese dann dank der Kernspinresonanzmessung umgangen oder eliminiert werden. „So entsteht bei uns synthetische Sulfoquinovose, die in dieser Reinheit sicher einzigartig ist", sagt Magnus Schmidt zum Abschluss stolz.

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