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Regulation des Centromers und Krebsentstehung

Am ZMBH erforscht Dr. Sylvia Erhardt die Wirkungsweise des Centromers. Das Centromer ist die Region auf den Chromosomen, die für die korrekte Verteilung des Erbguts bei der Zellteilung unabdingbar ist. Fehlerhaft arbeitende Centromere verursachen Änderungen in der Chromosomenzahl, wie sie für viele Krebskrankheiten kennzeichnend sind. Jetzt wurde die Wissenschaftlerin für ihre herausragenden Arbeiten in der Krebsforschung ausgezeichnet.

Dr. Sylvia Erhardt © Universität Heidelberg / Tobias Schwerdt

Glossar

  • Eine Base ist ein Bestandteil von Nukleinsäuren. Es gibt vier verschiedene Basen: Adenin, Guanin (Purinabkömmlinge), Cytosin und Thymin bzw. Uracil (Pyrimidinabkömmlinge). In der RNA ersetzt Uracil Thymin.
  • Chromosomen sind die unter dem Mikroskop sichtbaren Träger der Erbanlagen. Die Anzahl der im Zellkern vorhandenen Chromosomen ist artspezifisch. Beim Menschen sind es zweimal 23. Mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen liegen Chromosomen in Körperzellen sowie in befruchteten Eizellen paarweise als sog. homologe Chromosomen vor. In den Keimzellen ist nach Abschluss der Reifungsteilungen nur ein einfacher Chromosomensatz vorhanden.
  • Desoxyribonukleinsäure (DNS / DNA) trägt die genetische Information. In den Chromosomen liegt sie als hochkondensiertes, fadenförmiges Molekül vor.
  • Enzyme sind Katalysatoren in der lebenden Zelle. Sie ermöglichen den Ablauf der chemischen Reaktionen des Stoffwechsels bei Körpertemperatur.
  • Eukaryonten sind Organismen, deren Zellen einen Zellkern und Organellen besitzen. Zu den Eukaryonten gehören Protozoen (Einzeller), Algen, Pilze, Pflanzen und Tiere (einschließlich Mensch).
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Für den Begriff Organismus gibt es zwei Definitionen: a) Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren und selbstständig, d. h. ohne fremde Hilfe, zu existieren (Mikroorganismen, Pilze, Pflanzen, Tiere einschließlich Mensch). b) Legaldefinition aus dem Gentechnikgesetz: „Jede biologische Einheit, die fähig ist, sich zu vermehren oder genetisches Material zu übertragen.“ Diese Definition erfasst auch Viren und Viroide. Folglich fallen gentechnische Arbeiten mit diesen Partikeln unter die Bestimmungen des Gentechnikgesetzes.
  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • Stammzellen sind Zellen, die die Fähigkeit zur unbegrenzten Zellteilung besitzen und die sich zu verschiedenen Zelltypen ausdifferenzieren können. Stammzellen können aus Embryonen, fötalem Gewebe und aus dem Gewebe Erwachsener gewonnen werden. In Deutschland ist die Gewinnung embryonaler Stammzellen verboten.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • Die Zelldifferenzierung bezeichnet die Spezialisierung von Zellen in Bezug auf ihre Funktion und ihre Struktur. So entstehen aus undifferenzierte Stammzellen verschiedene Zelltypen wie Herzmuskel-, Nerven- oder Leberzellen, die ganz unterschiedlich ausssehen und verschiedene Aufgaben erfüllen.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Chromatin ist ein Komplex aus Proteinen und DNA, das in der Interphase der Mitose auftaucht. Es stellt die entspiralisierten Chromosomen dar.
  • Ein Nukleosom ist eine Verpackungseinheit innerhalb der Chromosomen, die aus Histonen und DNA bestehen.
  • Histone sind Eiweiße, die der geordneten Verpackung der DNA-Helix in Form von Chromosomen dienen. Dabei wird die lange DNA-Helix um die Histone herum gewunden. Diese Komplexe aus DNA und Histonen werden Nukleosomen genannt und bilden die Untereinheit der Chromosomen.
  • Die Epigenetik beschäftigt sich mit den vererbbare Veränderungen in der Genexpression, die nicht auf Abweichungen in der Sequenz der DNA zurückzuführen sind.

Das Centromer ist eine spezialisierte Region der Chromosomen, die notwendig ist, damit bei der Zellteilung die verdoppelte DNA gleichmäßig auf beide Tochterzellen verteilt wird. Als funktionell abgegrenzte Region bleibt das Centromer während des gesamten Zellzyklus erhalten, wird aber im Lichtmikroskop als Einschnürungsstelle in den Chromosomen erst sichtbar, wenn sich die Chromosomen am Beginn der Zellteilung verdichten. Für Sylvia Erhardt, die mit ihrem Team am Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH) seit vielen Jahren das Centromer erforscht, bildet es eine Art Anker, an dem sich das sogenannte Kinetochor bildet, ein Multiproteinkomplex, an dem die Mikrotubuli des Spindelapparates ansetzen, welche die Chromosomen bei der Teilung in der Mittelebene positionieren und dann zu den entgegengesetzten Zellpolen auseinanderziehen.

Die epigenetische Regulation der Centromer-Identität

In den Chromosomen ist die DNA um Nukleosomen gewickelt, die aus jeweils zwei Kopien von vier verschiedenen Verpackungsproteinen, den Histonen H2A, H2B, H3 und H4 bestehen. In den Nukleosomen der Zentromeren dagegen – und nur dort – wird das Histon H3 durch die Variante CenH3 (beim Menschen als CENP-A, bei der Fruchtfliege als CID bezeichnet) ersetzt. Diese bildet daher einen ausgezeichneten Marker, um die Centromer-Regionen der Chromosomen zu identifizieren.

Die Histonvariante CenH3 (hier in Drosophila S2-Zellen als CID bezeichnet) kommt ausschließlich in Centromeren vor (rot gefärbt mit spezifischen Antikörpern). Die Chromosomen sind blau gegengefärbt. © ZMBH/Erhardt

Histone sind aber weit mehr als nur Verpackungsproteine der DNA; sie sind auch wesentliche Elemente der epigenetischen Mechanismen, durch die Gene an- oder abgeschaltet werden, ohne dass die DNA-Sequenz verändert wird. Dazu werden die Histone durch spezifische Enzyme in charakteristischer Weise chemisch modifiziert. Erhardt und ihre Mitarbeiter haben die epigenetische Regulation des Centromers und besonders die Rolle von CenH3 im Detail analysiert.

Die Heidelberger Wissenschaftler zeigten, dass sich das Centromer durch ein individuelles Modifikationsmuster der Histone auszeichnet. In fast allen eukaryotischen Organismen wird der Ort, an dem das Centromer auf dem Chromosom liegt, epigenetisch – unabhängig von der zugrunde liegenden DNA-Sequenz – von einer Zellgeneration auf die nächste weitervererbt. CenH3 scheint dabei ein bestimmender Faktor zu sein, der die Identität des Centromers epigenetisch reguliert. Ist CenH3 durch Mutationen defekt oder fehlt es ganz, so ist das Zusammenspiel des Centromers mit dem Kinetochor gestört und die DNA kann für die Zellteilung nicht fehlerfrei mit den Spindelmikrotubuli verknüpft werden.

Centromere und Krebs

Sylvia Erhardt (Dritte von rechts) mit ihrem Team vor dem ZMBH © ZMBH

Wenn aber das Kinetochor nicht einwandfrei funktioniert, kommt es zu Fehlern bei der Chromosomensegregation. Das heißt, die Chromosomen werden bei der Zellteilung nicht korrekt auf die beiden Tochterzellen verteilt, die dadurch zu viele oder zu wenige Chromosomen erhalten. Derartige Chromosomenzahl-Anomalien sind für viele menschliche Krebsarten besonders charakteristisch. Mit ihrem Forschungsprojekt „A Role of Centromere Components in Cancer and Cancer Therapy" untersucht Erhardt die Zusammenhänge zwischen der epigenetischen Regulation der Centromere und der Krebsentstehung. Wenn die Funktion der Centromer-Region und die für die korrekte Chromosomensegregation verantwortlichen molekularen Mechanismen besser verstanden sind, könnten sich neue konkrete Ansatzpunkte für gezielte und wirksamere Krebstherapien ergeben.

Das Thema Epigenetik hatte Sylvia Erhardt bereits am Beginn ihrer wissenschaftlichen Laufbahn beschäftigt, als sie ihr Biologiestudium 1998 an der Universität Heidelberg mit ihrer Diplomarbeit bei Renato Paro, einem der Pioniere und führenden Wissenschaftler in der Epigenetikforschung (damals am ZMBH, heute in Basel), abschloss. Anschließend promovierte Erhardt an der Universität Cambridge (Großbritannien) und arbeitete danach als Postdoktorandin an der University of California in Berkeley, USA, bevor sie 2008 ans ZMBH zurückkam, um hier ihre eigene Nachwuchsgruppe „Chromatin und Centromerbiologie" aufzubauen. Ihre Gruppe ist eingebunden in den Forschungsbereich „Dynamik der Zellarchitektur" des Exzellenzclusters CellNetworks, das im Rahmen der Exzellenzinitiative des Bundes und der Länder in Heidelberg entstanden ist. Gleichzeitig leitet Ehrhardt auch die Forschungseinheit „Epigenetik und Centromerbiologie" im Programmschwerpunkt der ZMBH-DKFZ-Allianz „Aufbau und Differenzierung von Zellen und Stammzellen" (s. Fachbeitrag „molekularbiologische Spitzenforschung" href="https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/das-zmbh-drei-jahrzehnte-molekularbiologische-spitzenforschung/">Das ZMBH - drei Jahrzehnte molekularbiologische Spitzenforschung").

Anfang Oktober 2015 erhielt Sylvia Erhardt den mit 100.000 Euro dotierten Hella-Bühler-Preis für ihre herausragenden Arbeiten in der Krebsforschung. Das Preisgeld dient dazu, ihre innovativen Arbeiten weiter zu fördern.

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