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Resistenz, Immunität und Impfung gegen Malaria

Wer eine Malariainfektion überstanden hat, entwickelt oft Immunität gegen die Krankheit. Den natürlichen Immunschutz für eine effektive Behandlung auszunutzen und Resistenzentwicklungen gegen bisher wirksame Medikamente zu vermeiden, ist ein Ziel der internationalen Malariaforschung. Die neuen Ansätze geben auch in den am stärksten betroffenen Ländern Hoffnung, die verheerende Seuche zu besiegen.

Die Wahl der Nobelpreisträger für Physiologie und Medizin 2015 hatte die biomedizinische Fachwelt überrascht. Denn ausgezeichnet wurden drei Forscher für ihre - wie es scheint - recht konventionelle, von Naturstoffen abgeleitete Medikamentenentwicklungen gegen tropische Parasitenkrankheiten. Für das größte Aufsehen sorgte die Auszeichnung an die 85-jährige Pharmakologin Tu Youyou, die in jahrzehntelanger Arbeit das Malariamittel Artemisinin aus dem Einjährigen Beifuß aufgereinigt hatte, einer in der traditionellen chinesischen Medizin vielfältig eingesetzten Pflanze. Tu ist nicht nur die erste chinesische Wissenschaftlerin, sondern auch eine von nur zwölf Frauen (unter insgesamt 211 Preisträgern!), die bis heute den Medizinnobelpreis erhalten haben.

Resistenzentwicklungen

Verbreitung von Malaria in Afrika. © MARA: Mapping Malaria Risk in Africa. 2010

Artemisinin und seine in den letzten Jahren halbsynthetischen Derivate gelten als die gegenwärtig effizientesten Wirkstoffe zur Malariabekämpfung, nachdem weltweit viele Stämme von Plasmodium falciparum (dem Erreger der gefährlichen Malaria tropica) gegen ältere Mittel wie Chinin und Chloroquin resistent geworden sind. Der Einsatz von Artemisinin-Präparaten hat – wie das Nobelpreiskomitee bei der Preisverleihung hervorhob – die Sterblichkeit an Malaria drastisch verringert, besonders bei kleinen Kindern. Jedes Jahr sind so in Afrika, dem am schlimmsten von Malaria heimgesuchten Kontinent, mehr als 100.000 Leben gerettet worden.

Dennoch ist die Seuche bei Weitem nicht besiegt. Schon sind neue Artemisinin-resistente Plasmodium-Stämme aufgetaucht; glücklicherweise sind sie bisher auf einige Gebiete Südostasiens beschränkt. Um weitere Entwicklungen von Resistenzen möglichst lange aufzuhalten, empfiehlt die Weltgesundheitsorganisation, Artemisinin immer in Verbindung mit anderen Malaria-Präparaten einzusetzen, als sogenannte ACT (Artemisinin-based combination therapy). Währenddessen geht die Suche nach wirksamen Malaria-Bekämpfungsstrategien weiter. Einen Brennpunkt der Forschung bilden dabei die körpereigene Immunabwehr und die Impfstoff-Entwicklung.

Glossar

  • Antigene sind Fremdstoffe, die das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregen.
  • Biotechnologie ist die Lehre aller Verfahren, die lebende Zellen oder Enzyme zur Stoffumwandlung und Stoffproduktion nutzen.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Immunologie ist eine Wissenschaft, die sich u. a. mit den Abwehrreaktionen von Mensch und Tier gegen Organismen wie Bakterien, Pilze und Viren, aber auch mit Abwehrreaktionen gegen fremde Zellen und Gewebe bzw. gegen eigene Zellen und Gewebe (Autoimmunreaktionen) beschäftigt.
  • Lymphozyten sind eine Klasse der weißen Blutkörperchen, die in B- und T-Lymphozyten unterteilt werden und bei der Immunantwort des Körpers unterschiedliche Funktionen übernehmen (z. B. produzieren B-Lymphozyten Antikörper).
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Mit Transkription im biologischen Sinn ist der Vorgang der Umschreibung von DNA in RNA gemeint. Dabei wird mithilfe eines Enzyms, der RNA-Polymerase, ein einzelsträngiges RNA-Molekül nach der Vorlage der doppelsträngigen DNA synthetisiert.
  • Ein Vakzin ist ein Impfstoff. Dieser besteht aus toten oder abgeschwächten Erregern (oder deren antigenen Determinanten), durch deren Verwendung Immunität gegen diese Pathogene im Körper erzeugt wird.
  • Die Molekularbiologie beschäftigt sich mit der Struktur, Biosynthese und Funktion von DNA und RNA und und deren Interaktion miteinander und mit Proteinen. Mit Hilfe von molekularbiologischen Daten ist es zum Beispiel möglich, die Ursache von Krankheiten besser zu verstehen und die Wirkungsweise von Medikamenten zu optimieren.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Die Computertomographie (CT) ist ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung von Strukturen im Körperinneren. Dabei werden Röntgenaufnahmen aus verschiedenen Richtungen gemacht und anschließend rechnerbasiert ausgewertet, um ein dreidimensionales Bild zu erhalten.
  • T-Lymphozyten oder kurz T-Zellen sind wichtige Zellen der Immunabwehr (weiße Blutkörperchen), die Fremdstoffe (Antigene) erkennen, wenn sie an die Oberfläche anderer Zellen gebunden sind. T-Lymphozyten sind zusammen mit B-Lymphozyten an der erworbenen (adaptiven) Immunantwort beteiligt, d.h. sie reagieren spezifisch auf einen Erreger.
  • Molekular bedeutet: auf Ebene der Moleküle.
  • Die Pharmakologie ist eine Wissenschaft, die sich mit der Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln und Organismen befasst. Dabei gibt es zwei Verfahren zur Beurteilung: Die Pharmakokinetik beschreibt die Aufnahme, Verteilung, Verstoffwechselung und Ausscheidung des Wirkstoffs, die Pharmakodynamik beschreibt die Wirkung des Arzneimittels im Organismus.
  • Physiologie ist die Lehre von den biochemischen und physikalischen Vorgängen in Zellen, Geweben und Organen der Lebewesen.

Natürliche Immunität gegen Malaria

Dr. Silvia Portugal, Arbeitsgruppenleiterin in der Abteilung für Parasitologie am Zentrum für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg. © Universitätsklinikum Heidelberg

Im tropischen Afrika erkranken und sterben vor allem Kleinkinder an der Infektion durch Plasmodium falciparum. Je älter die Kinder sind, umso seltener treten die Malaria-Symptome auf, und bei den Erwachsenen findet man sie kaum noch – ein klarer Hinweis darauf, dass durch wiederholte Infektion mit den Erregern eine natürliche Immunität gegen die Krankheit erworben werden kann. „Fest steht, dass infizierte, jedoch nicht erkrankte Menschen ein wichtiges Übertragungsreservoir für den Parasiten darstellen“, erklärt Dr. Silvia Portugal, Arbeitsgruppenleiterin der Abteilung Parasitologie des Universitätsklinikums Heidelberg. Für ihre Forschungen zur Malaria hat sie jetzt einen Starting Grant des European Research Council (ERC) in Höhe von 1,5 Millionen Euro erhalten. Prof. Dr. Michael Lanzer, Leiter der Abteilung Parasitologie, erklärte dazu: "Wir sind stolz darauf, dass Frau Dr. Portugal, eine unserer herausragenden jungen Wissenschaftlerinnen, sich entschieden hat, ihre jetzt mit dem hoch dotierten ERC Starting Grant geförderte Forschung am Universitätsklinikum Heidelberg fortzuführen und nicht an einer anderen Spitzenuniversität“. 

Im westafrikanischen Staat Mali hatte Silvia Portugal detaillierte Feldstudien durchgeführt. Zu Malaria-Ausbrüchen kommt es dort – wie auch in anderen Ländern der Sahel-Zone – nur während der Regenzeit, wenn sich die Anopheles-Mücken explosionsartig vermehren. In der Trockenperiode finden praktisch keine Übertragungen von Malaria statt. Portugals Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Versteckspiel von Plasmodium falciparum während der Trockenzeit genetische Ursachen hat und der Parasit die Transkription seiner Gene an die Zeiträume anpasst, in denen keine Mücken als Zwischenwirte zur Verfügung stehen und das Immunsystem des Menschen nicht auf den Krankheitserreger reagiert.

Ihren ERC-Grant wird die Molekularbiologin benutzen, um mit ihrem Team in den kommenden fünf Jahren die Mechanismen herauszufinden, mit denen der Parasit für das Immunsystem unerkannt bleibt, solange keine Mücken unterwegs sind – und wie er in der folgenden Regenzeit seine Übertragung wieder in Gang setzt. Neben der Erforschung von Signalwegen und Stoffwechselprofilen des Parasiten interessiert sich die Forscherin besonders für das in verschiedenen Varianten vorkommende Protein PfEMP1. Es sorgt dafür, dass mit Plasmodium falciparum infizierte Blutzellen an der inneren Wandung von Blutgefäßen haften bleiben und deshalb nicht in die Milz gelangen, wo normalerweise kranke und überalterte Blutzellen aussortiert werden. "Wir möchten untersuchen, welche PfEMP1-Varianten der Parasit während der Trockenzeit exprimiert, und wie effektiv diese vom Immunsystem erkannt werden", erklärt Silvia Portugal.

Impfstoffkandidaten

Dr. Faith H.A. Osier, Abteilung für Parasitologie am Zentrum für Infektiologie des Universitätsklinikums Heidelberg und KEMRI-Wellcome Trust Research Programme, Kilifi, Kenya. © Universitätsklinikum Heidelberg

Eines der großen Ziele der weltweiten Malariaforschung ist es, einen wirksamen, präventiven Impfstoff gegen die Krankheit zu entwickeln. Viele Ansätze haben die in sie gesetzten Hoffnungen nicht erfüllen können. So zeigte der einzige bisher von der Europäischen Arzneimittelbehörde zugelassene Impfstoff (RTS,S) nur eine begrenzte Wirksamkeit, die zudem mit der Zeit nachließ. Wenn aber die der natürlichen Immunität zugrunde liegenden Mechanismen besser verstanden sind, sollte es auch möglich sein, wirksame Impfstoffe herzustellen.

Daran arbeitet Faith H. A. Osier aus Kenia, die 2016 den mit 1,65 Mio. Euro dotierten Sofia-Kovalevskaja-Preis der Alexander von Humboldt-Stiftung für ihre Forschungsprojekte erhalten hatte. Mit ihrer Forschungsgruppe in der Abteilung Parasitologie ist sie auf der Suche nach einem dauerhaft schützenden Antikörper-basierten Malaria-Impfstoff. Wie Osier erklärte, hatte man schon vor über 50 Jahren die Wirksamkeit von IgG-Antikörpern experimentell nachgewiesen, als man Immunglobuline aus dem Blut erwachsener Menschen, die gegen Malaria immun geworden waren, Malaria-erkrankten Kindern verabreicht hatte.

Nach wie vor ist jedoch unklar, welche der über 5.400 Proteine, die vom Plasmodium-falciparum-Genom kodiert werden, die schützenden Antikörper induzieren. Osiers Ziel ist ein Impfstoff, der nicht gegen einzelne Proteine oder Proteinfragmente gerichtet ist (wie es bei RTS/S und auch fast allen anderen zurzeit in klinischen Studien evaluierten Impfstoffkandidaten der Fall ist), sondern der gleichzeitig auf mehreren Antigenen beruht, an die sich die passenden Antikörper heften können, damit der Erreger in unterschiedlichen Entwicklungsstadien durch das Immunsystem angegriffen werden kann. Dazu führt Osier eine Studie mit Probanden in sieben afrikanischen Ländern durch.

Kontrollierte Impfung mit lebenden Parasiten

Eine andere Strategie verfolgen Wissenschaftler um Prof. Dr. Peter Kremsner, Direktor des Instituts für Tropenmedizin der Universität Tübingen und Koordinator des Schwerpunktes „Malaria“ am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung. In einer klinischen Studie erhielten gesunde, nie zuvor an Malaria erkrankte Probanden eine Impfung mit lebensfähigen, nicht abgeschwächten Malaria-Parasiten, einem Präparat des amerikanischen Biotechnologie-Unternehmens Sanaria Inc. Gleichzeitig erhielten die Probanden ein Malaria-Medikament. Eine Gruppe von Probanden, die mit hohen Dosen dieses Impfstoffs behandelt worden waren, zeigte einen hundertprozentigen Schutz gegen Malaria. Wie Kremsner schreibt, wird die Wirksamkeit wahrscheinlich durch spezifische T-Lymphozyten und Antikörper-Antworten gegen die Parasiten in der Leber hervorgerufen.

Mit diesem Malaria-Präparat können die Tübinger Wissenschaftler jetzt im zentralafrikanischen Gabun – in Kooperation mit Kollegen des dortigen Centre de Recherches Médicales de Lambaréné und dem Impfstoffproduzenten Sanaria – die natürlich erworbene Immunität direkt erforschen. In Zentralafrika sind zwischen 10 und 30 Prozent der Bevölkerung Träger der Sichelzell-Genmutation, von der seit langem bekannt ist, dass sie eine weitgehende Resistenz gegenüber Malaria verleiht. In ihrer Studie verglichen die Forscher nun die Infektionsraten und Symptome von Personen mit und ohne Sichelzellgen, die kontrolliert mit Malaria-Parasiten infiziert worden waren. Die Ergebnisse geben neue Einblicke, wie eine natürlich erworbene Immunität gegen Malaria funktioniert und sind für die Entwicklung einer Malariaimpfung von Bedeutung.

Publikationen:

Portugal S, Tran TM, Ongoiba A, Bathily A, Li S, Doumbo S, Skinner J, Doumtabe D, Kone Y, Sangala J, Jain A, Davies DH, Hung C, Liang L, Ricklefs S, Homann, MV, Felgner PL, Porcella SF, Färnert A, Doumbo OK, Kayentao K, Greenwood BM, Traore B, Crompton PD: Treatment of chronic asymptomatic Plasmodium falciparum infection does not increase the risk of clinical malaria upon reinfection. Clin Infect Dis (2017) doi: 10.1093/cid/ciw849

Tuju J, Kamuyu G, Murungi LM, Osier FHA: Vaccine candidate discovery for the next generation of malaria vaccines. Immunology (2017) 152, 195-206

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