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Wechselgespräch zwischen Haut und Immunsystem

In einem überregionalem Forschungsverbund untersuchen Mediziner und Grundlagenforscher verschiedener Fachrichtungen, wie die Immunzellen in der Haut miteinander und mit anderen Hautzellen bei der Abwehr von Krankheitserregern wechselwirken und die komplexe systemische Immunabwehr des Körpers in Gang setzen. Die Erkenntnisse kommen der Entwicklung von Immunmodulatoren und Antikörpern zur Behandlung schwerer entzündlicher Hautkrankheiten und Hautkrebs zugute.

Schnittbild humaner Haut © Niels Grabe, BioQuant Heidelberg

Die Haut ist mit einer Fläche von 2 m2 und bis zu 15 Prozent des gesamten Körpergewichts das größte und schwerste Organ des Menschen. Sie erfüllt zahlreiche Aufgaben wie beispielsweise als Barriere und Schutzhülle gegen die Umwelt, als Temperaturregulator, Drüse und Sinnesorgan, aber auch als Teil des Immunsystems. In der Haut sind zahlreiche äußerst bewegliche Immunzellen vorhanden. Zusammen mit spezifischen Signalmolekülen dirigieren und modulieren sie verschiedene Immunreaktionen auf Krankheitserreger und andere immunologisch relevante Reize. Die Immunzellen der Haut können nicht nur eine lokale Reaktion am Ort des Kontaktes mit dem Antigen auslösen, sondern auch eine Antwort des gesamten Immunsystems veranlassen.

Bislang wurde das Immunsystem der Haut meist unter engen Gesichtspunkten in einzelnen Forschungsprojekten erforscht, zum Beispiel bei der Untersuchung bestimmter Krankheitsmodelle oder Zelltypen. "Der größere physiologische Kontext und die komplexen molekularen und zellulären Interaktionen der Haut sind dagegen noch weitgehend unerforscht", wie Professor Alexander Enk, Ärztlicher Direktor der Universitäts-Hautklinik Heidelberg, betonte.

Ein neuer Sonderforschungsbereich/Transregio

Prof. Dr. Alexander Enk am 21.09. 2013 bei der Einweihung der neuen Hautklinik auf dem Campus des Universitätsklinikums Heidelberg. © Universitätsklinikum Heidelberg

In einem überregionalen Gemeinschaftsprojekt wird jetzt detailliert untersucht, wie die Abwehrzellen der Haut miteinander und mit anderen Zelltypen der Haut interagieren. Außerdem soll erforscht werden, in welcher Weise die verschiedenen Hautzellen bei der Abwehr von Krankheitserregern auf andere Immunzellen einwirken und die komplexe systemische Immunabwehr des Körpers in Gang setzen.
"Die Zusammenarbeit von Dermatologen und Grundlagenforschern verschiedener Fachrichtungen wie Immunologie und Mikrobiologie bietet optimale Voraussetzungen, um die komplexen Zusammenhänge der Immunantwort zu begreifen", sagte Enk, Sprecher des neuen Sonderforschungsbereichs/Transregio (SFB/TR 156: "Die Haut als Sensor und Initiator von lokalen und systemischen Immunreaktionen"). In diesem SFB/TR kooperieren 19 Forschungsgruppen der Universitäten Heidelberg, Tübingen und Mainz sowie des Deutschen Krebsforschungszentrums. Die Deutsche Forschungsgemeinschaft fördert den SFB/TR 156 ab 1. Juli 2015 mit zunächst 11,8 Millionen Euro für vier Jahre.

Die an dem Forschungsverbund beteiligten Wissenschaftler wollen mit ihren Projekten zu einem tieferen Verständnis der Haut in ihrer Funktion als wichtiger Teil des angeborenen Immunsystems gelangen. Besonders Makrophagen und dendritische Zellen, beides Hauptkomponenten des angeborenen Immunsystems, sind mit verschiedenen funktionellen Untergruppen in der Haut zahlreich vertreten. Sie stellen die erste Verteidigungslinie gegen eindringende Krankheitserreger dar. Um zu verhindern, dass die Immunreaktionen bei der gewaltigen Menge an Fremdantigenen, mit denen die Haut in Berührung kommt, außer Kontrolle geraten, gibt es ein Regulationssystem. Das löst einerseits eine Immunantwort auf pathogene Attacken aus, andererseits dient es der Aufrechterhaltung des Immungleichgewichts (Immunhomöostase) und der Toleranz gegenüber physiologischen Antigenen.
Diese „Checks and Balances" basieren auf einem Zusammenspiel zellulärer und mikrobieller Komponenten mit einer ganzen Reihe von Rezeptoren, Signalketten und Effektormolekülen von Haut- und Immunzellen. Eines der übergeordneten Ziele des Transregio-Konsortiums ist es, dieses fein orchestrierte Wechselspiel von Immunreaktionen der Haut und der systemischen Immunität in seiner Komplexität zu verstehen. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten dann für die Entwicklung neuer Therapien von Hautkrankheiten genutzt werden.

Immunmodulatoren und Antikörper zur Behandlung dermatologischer Krankheiten

Primäres humanes Melanom in der Haut. © DKFZ

Eine große Rolle spielen Autoimmunreaktionen und Fehlregulationen der Immunhomöostase bei chronischen entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis (Schuppenflechte), atopischer Dermatitis („Neurodermitis") und Sklerodermie, an denen allein in Deutschland mehrere Millionen Menschen leiden.
Im SFB/TR 156 erforschen Immunologen, Mikrobiologen und experimentelle Dermatologen gemeinsam, wie das zelluläre Mikromilieu und die Wechselwirkungen mit Mikroorganismen auf der Haut Mechanismen in Gang setzen, die zur Entstehung dieser Hautkrankheiten führen. Bei der Suche nach wirksamen Therapien liegt ein Schwerpunkt auf Wirkstoffen, die das Immunsystem stimulieren oder unterdrücken.

Einer dieser Immunmodulatoren ist das von dendritischen Zellen produzierte Interleukin-23 (IL-23), das beispielsweise die von T-Lymphozyten hervorgerufene Entzündungsreaktion bei Psoriasis stimuliert. Durch einen weiteren Botenstoff, IL-4, kann die Wirkung von IL-23 vollständig unterdrückt werden, wie in einer neuen Publikation in der renommierten Fachzeitschrift PNAS gezeigt wurde. Diese internationale Studie wurde maßgeblich von Professor Martin Röcken, Ärztlicher Direktor der Universitäts-Hautklinik Tübingen, und seinen Mitarbeitern durchgeführt, die auch mit mehreren Forschungsprojekten im SFB/TR-Verbund engagiert sind.
Auch Professor Knut Schäkel, Leiter der Arbeitsgruppe Immundermatologie der Universitäts-Hautklinik Heidelberg, ist an dieser Studie beteiligt. Neben den Botenstoffen befinden sich auch Antikörper zur Immuntherapie schwerer entzündlicher Erkrankungen in klinischen Studien, die auf der von Enk geleiteten Jahrestagung der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) 2015 in Berlin vorgestellt wurden.
Einige Antikörpertherapien zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten bergen das Risiko, dass sie die natürliche Immunität gegen Tumorzellen abschwächen; umgekehrt können manche Antikörpertherapien gegen Tumorerkrankungen Autoimmunkrankheiten auslösen. Durch die dermatologische Erforschung des Immunsystems erhofft man sich Aufschluss über diese therapeutisch wichtige gegenläufige Wirkung von Autoimmun- und Antitumorreaktionen.

Für die Behandlung des gefährlichsten Hautkrebses, des metastasierten malignen Melanoms, werden gezielt Antikörper eingesetzt, die zu einer Blockade sogenannter Immun-„Checkpoints" führen (siehe BIOPRO-Artikel „Gemeinsame Entwicklung von Immuntherapien gegen Krebs"). Hohe Erwartungen für die Behandlung dieses "Schwarzen Hautkrebses" oder Melanoms setzt man in Antikörper, die als Checkpoint-Inhibitoren die Interaktion zwischen dem Rezeptor PD-1 auf den T-Zellen und dem Liganden PD-L1 auf den Tumorzellen blockieren. In seinem Vortrag bei der DDG-Jahrestagung über die „systemische Immuntherapie des Melanoms" resümierte Enk, einer der führenden Experten auf diesem Gebiet: „Im aktuellen Forschungsstand erreichen wir Heilungsraten von bis zu 20 Prozent. In klinischen Phase-III-Studien befinden sich jedoch Kombinationstherapien (mit Immunblockaden), die eine Remissionsrate von 80 Prozent erwarten lassen." Das wäre ein entscheidender Durchbruch in der Melanomtherapie.

Originalpublikation:

Guenova E, Shakbytska Y, Hoetzenecker W, Weindl G, Sauer K, Tham K-W, Park J-H, Seo JH, Ignatova D, Cozzio A, Levesque MP, Volz T, Köberle M, Kaesler S, Thomas P, Mailhammer R, Ghoreschi K, Schäkel K, Amarov B, Eichner M, Schaller M, Clark RA, Röcken M, Biedermann T: IL-4 abrogates TH17 cell-mediated inflammation by selective silencing of IL-23 in antigen-presenting cells. PNAS 112, 2163-2168 (2015).

Glossar

  • Antigene sind Fremdstoffe, die das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregen.
  • Antikörper sind körpereigene Proteine (Immunglobuline), die im Verlauf einer Immunantwort von den B-Lymphozyten gebildet werden. Sie erkennen in den Körper eingedrungene Fremdstoffe (z. B. Bakterien) und helfen im Rahmen einer umfassenden Immunantwort, diese zu bekämpfen.
  • Immunologie ist eine Wissenschaft, die sich u. a. mit den Abwehrreaktionen von Mensch und Tier gegen Organismen wie Bakterien, Pilze und Viren, aber auch mit Abwehrreaktionen gegen fremde Zellen und Gewebe bzw. gegen eigene Zellen und Gewebe (Autoimmunreaktionen) beschäftigt.
  • Interleukine sind Proteine, die als Botenstoffe die Immunantwort stimulieren. Sie regen u. a. die Teilung der B-Lymphozyten an, die für die Produktion von Antikörpern sorgen.
  • Liganden sind häufig relativ kleine Moleküle, die genau in die Bindungstasche von Rezeptoren passen. So wie nur ein ganz bestimmter Schlüssel in ein Schloss passt, können nur genau definierte Liganden mit ihren jeweiligen Rezeptoren in Wechselwirkung treten.
  • Lymphozyten sind eine Klasse der weißen Blutkörperchen, die in B- und T-Lymphozyten unterteilt werden und bei der Immunantwort des Körpers unterschiedliche Funktionen übernehmen (z. B. produzieren B-Lymphozyten Antikörper).
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Pathogenität ist die Fähigkeit, eine Krankheit zu verursachen. Man unterscheidet zwischen human-, tier- und pflanzenpathogenen Erregern, die eine Krankheit spezifisch bei Mensch, Tier oder Pflanze hervorrufen.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Eine Sonde im molecularbiologischen Sinn ist ein Stück markierte RNA oder DNA, die mit einer gesuchten Sequenz binden (hybridisieren) kann.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Eine Immuntherapie ist eine Behandlungsform von Krankheiten, bei der das Immunsystem einbezogen und ausgenutzt wird. Immuntherapeutische Verfahren werden unter anderem für die Behandlung von Allergien, Krebs, Infektions- und Autoimmunkrankheiten eingesetzt.
  • Inhibitoren sind Stoffe, die chemische oder biologische Reaktionen verlangsamen oder verhindern.
  • kb ist die Abkürzung für Kilobase. Diese Einheit für die Länge von DNA- oder RNA-Molekülen entspricht 1.000 Basen bzw. Basenpaaren der Nukleinsäure.
  • Die Dermatologie ist ein Teilgebiet der Medizin, das sich mit Hauterkrankungen sowie mit gut- und bösartigen Tumoren der Haut befasst.
  • Das Immunsystem ist das körpereigene Abwehrsystem von Lebewesen, das Gefahren durch Krankheitserreger abwenden soll. Es schützt vor körperfremden Substanzen und vernichtet anormale (entartete) Körperzellen. Dies wird durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Organe, Zelltypen und chemischer Moleküle vermittelt.
  • Ein Melanom ist eine Entartung der Pigmentzellen der Haut (Melanozyten). Die bösartige Form, das sogenannte maligne Melanom, wird auch schwarzer Hautkrebs genannt und ist ein Tumor, der tendenziell schon früh Tochtergeschwulste (Metastasen) bildet und daher als äußerst gefährlich gilt.
  • T-Lymphozyten oder kurz T-Zellen sind wichtige Zellen der Immunabwehr (weiße Blutkörperchen), die Fremdstoffe (Antigene) erkennen, wenn sie an die Oberfläche anderer Zellen gebunden sind. T-Lymphozyten sind zusammen mit B-Lymphozyten an der erworbenen (adaptiven) Immunantwort beteiligt, d.h. sie reagieren spezifisch auf einen Erreger.
  • Physiologie ist die Lehre von den biochemischen und physikalischen Vorgängen in Zellen, Geweben und Organen der Lebewesen.
Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/wechselgespraech-zwischen-haut-und-immunsystem/