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Mit molekularer Diagnostik zur Biomarker-basierten personalisierten Therapie

Voraussetzung für die auf die Heterogenität der Patienten zugeschnittene personalisierte Therapie ist die Diagnostizierung geeigneter Biomarker; am wichtigsten sind dabei Gentests und Genomsequenzierungen. Die größten Erfolge verzeichnet die personalisierte Medizin bisher in der Onkologie. Doch wächst ihre Bedeutung auch für die Behandlung anderer Krankheiten. In Baden-Württemberg liegen die Ausweitung und Weiterentwicklung personalisierter Therapien vor allem bei großen interdisziplinär arbeitenden Einrichtungen wie dem Heidelberger Zentrum für Personalisierte Onkologie und dem Zentrum für Personalisierte Medizin in Tübingen.

Als Ziel der personalisierten Medizin wird oft angegeben, dass sie für jeden Patienten eine auf ihn zugeschnittene Therapie mit den bestgeeigneten Medikamenten anzuwenden sucht. Das – sollte man meinen – ist seit jeher das Ziel jeden guten Arztes. Zu dem durch die personalisierte Medizin bewirkten „Paradigmenwandel“, der jetzt seit gut zehn Jahren vorausgesagt wird, kommt es erst durch den verwendeten methodischen Ansatz. Wie der Tübinger Immunologe Professor Hans-Georg Rammensee es 2016 beschrieben hatte: „Man schaut sich einen Patienten an, analysiert seine Biomarker und sucht sich anschließend aus einem vorhandenen Arsenal von Arzneimitteln ein für den Patienten genau passendes Medikament aus.“

„One-fits-all“-Medizin versus „Personalisierte Medizin“ © EJ, nach einer Vorlage des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung

Glossar

  • Antigene sind Fremdstoffe, die das Immunsystem zur Produktion von Antikörpern anregen.
  • Ein Gen ist ein Teil der Erbinformation, der für die Ausprägung eines Merkmals verantwortlich ist. Es handelt sich hierbei um einen Abschnitt auf der DNA, der die genetische Information zur Synthese eines Proteins oder einer funktionellen RNA (z. B. tRNA) enthält.
  • Das Genom ist die gesamte Erbsubstanz eines Organismus. Jede Zelle eines Organismus verfügt in Ihrem Zellkern über die komplette Erbinformation.
  • Immunologie ist eine Wissenschaft, die sich u. a. mit den Abwehrreaktionen von Mensch und Tier gegen Organismen wie Bakterien, Pilze und Viren, aber auch mit Abwehrreaktionen gegen fremde Zellen und Gewebe bzw. gegen eigene Zellen und Gewebe (Autoimmunreaktionen) beschäftigt.
  • Metastasen sind Zellen, die sich vom Primärtumor abgelöst haben und weiterwachsen. Diese Tochtergeschwulst kann weit entfernt vom Primärtumor und in völlig anderem Gewebe entstehen.
  • Mit dem Begriff Mutation wird jede Veränderung des Erbguts bezeichnet (z. B. Austausch einer Base; Umstellung einzelner DNA-Abschnitte, Einfügung zusätzlicher Basen, Verlust von Basen oder ganzen DNA-Abschnitten). Mutationen kommen ständig in der Natur vor (z. B. ausgelöst durch UV-Strahlen, natürliche Radioaktivität) und sind die Grundlage der Evolution.
  • Proteine (oder auch Eiweiße) sind hochmolekulare Verbindung aus Aminosäuren. Sie übernehmen vielfältige Funktionen in der Zelle und stellen mehr als 50 % der organischen Masse.
  • Rezeptoren sind Moleküle, die u. a. auf Zelloberflächen anzutreffen sind und die in der Lage sind, ein genau definiertes Molekül – ihren Liganden – zu binden. Das Zusammentreffen von Ligand und Rezeptor kann eine Abfolge von Reaktionen innerhalb der Zelle auslösen.
  • Nukleotidsequenzen sind Abfolgen der Basen Adenin, Thymin, Guanin und Cytosin auf der DNA (bzw. Uracil statt Thymin bei RNA).
  • a) DNA-Sequenzierung ist eine Methode zur Entschlüsselung der Erbinformation durch Ermittlung der Basenabfolge. b) Protein-Sequenzierung ist eine Methode zur Ermittlung der Aminosäurenabfolge.
  • Mit Transkription im biologischen Sinn ist der Vorgang der Umschreibung von DNA in RNA gemeint. Dabei wird mithilfe eines Enzyms, der RNA-Polymerase, ein einzelsträngiges RNA-Molekül nach der Vorlage der doppelsträngigen DNA synthetisiert.
  • Bioinformatik ist eine Wissenschaft, die sich mit der Verwaltung und Analyse biologischer Daten mit Hilfe modernster Computertechnik, befasst. Dient derzeit hauptsächlich zur Vorhersage der Bedeutung von DNA-Sequenzen, der Proteinstruktur, des molekularen Wirkmechanismus und der Eigenschaften von Wirkstoffen. (2. Satz: mwg-biotech)
  • HIV ist die Abkürzung für Humaner Immundefizienz Virus, dem Auslöser von AIDS. Dabei handelt es sich um einen Retrovirus, dessen genetisches Material aus RNA besteht.
  • HTS steht für Hochdurchsatzverfahren; mit diesem automatisierten Verfahren kann in kurzer Zeit eine sehr hohe Anzahl von Wirkstoffen auf ihre biologische Wirksamkeit geprüft werden.
  • Das Proteom ist die Gesamtheit aller zu einem bestimmten Zeitpunkt unter definierten Bedingungen vorhandenen Proteine in einem Lebewesen, einem Gewebe oder einer Zelle.
  • Onkologie ist die Wissenschaft, die sich mit Krebs befasst. Im engeren Sinne ist Onkologie der Zweig der Medizin, der sich der Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge von malignen Erkrankungen widmet.
  • Ein Tumor ist eine Gewebsschwellung durch abnormales Zellwachstum, die gutartig oder bösartig sein kann. Gutartige (benigne) Tumore sind örtlich begrenzt, während Zellen bösartiger (maligner) Tumore abgesiedelt werden können und in andere Gewebe eindringen können, wo sie Tochtergeschwulste (Metastasen) verursachen.
  • Biomarker sind messbare Produkte von Organismen (z.B. Proteine, Stoffwechselprodukte oder Hormone), die als Indikatoren beispielsweise für Umweltbelastungen oder Krankheiten herangezogen werden.
  • Validierung oder Validation ist der Prozess der Prüfung einer These oder eines Lösungsansatzes in Bezug auf das zu lösende Problem.
  • Mit einem Gentest können durch die Analyse der DNA Rückschlüsse auf verschiedene Merkmale eines Individuums gezogen werden. Ein Gentest kann zur Aufklärung medizinisch-diagnostischer Fragen wie der genetischen Ursache einer Krankheit oder der Untersuchung von Krankheitsanfälligkeiten dienen. DNA-Analysen werden auch durchgeführt, um einen sogenannten Genetischen Fingerabdruck zu erstellen, mit dem Identitäts- und Verwandtschaftsfragen geklärt werden können.
  • Die Expression ist die Biosynthese eines Genprodukts (= Umsetzung der genetischen Information in Proteine). Sie erfolgt in der Regel als Transkription von DNA zu mRNA und anschließender Translation von mRNA zu Protein.
  • Die Computertomographie (CT) ist ein bildgebendes Verfahren zur Darstellung von Strukturen im Körperinneren. Dabei werden Röntgenaufnahmen aus verschiedenen Richtungen gemacht und anschließend rechnerbasiert ausgewertet, um ein dreidimensionales Bild zu erhalten.
  • Ein Melanom ist eine Entartung der Pigmentzellen der Haut (Melanozyten). Die bösartige Form, das sogenannte maligne Melanom, wird auch schwarzer Hautkrebs genannt und ist ein Tumor, der tendenziell schon früh Tochtergeschwulste (Metastasen) bildet und daher als äußerst gefährlich gilt.
  • Wachstumsfaktoren sind Proteine, die die Vermehrung und die Differenzierung von spezifischen Zelltypen und Geweben eines Organismus anregen.
  • Heterogenität bedeutet Ungleicheit bzw. Verschiedenheit in der Struktur.
  • Eine Hepatitis ist eine Entzündung des Lebergewebes mit nachfolgender Zellschädigung. Sie macht sich zunächst durch grippale Erscheinungen bemerkbar, wie Glieder- und Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Druck in der Magen- und Lebergegend und Fieber, später gehört die Gelbsucht zur Symptomatik. Verantwortlich dafür können Viren, Bakterien oder Parasiten sein, ebenso wie Autoimmunerkrankungen, Medikamente, Alkohol oder Chemikalien. Häufigste Ursache sind jedoch Viren, wobei man fünf Virustypen unterscheidet, die mit den Buchstaben A, B, C, D und E bezeichnet werden.

Personalisierte, individualisierte oder stratifizierte Medizin

Rammensee bezog sich dabei explizit auf die „stratifizierte Medizin“, einen Begriff, der in den letzten Jahren zunehmend anstelle von „personalisierter Medizin“ gebraucht wird. Letzterer steht unter anderem deshalb in der Kritik, weil es doch um molekulare, biologische Eigenschaften des Menschen geht und gerade nicht um die personale Ebene, die sich in Eigenschaften wie Selbsterkenntnis oder Reflexion manifestiert. Synonym mit personalisierter Medizin wird oft der Begriff „individualisierte Medizin“ verwendet, der aber ebenfalls kritisiert wird, weil es in aller Regel nicht um ein unverwechselbares Individuum geht, sondern um die Einordnung des Patienten in eine Subpopulation mit einem bestimmten „Subtyp“ der Erkrankung, die sich durch definierte Eigenschaften („Marker“) von anderen diagnostizierten Subtypen unterscheidet, was man als Stratifizierung (Schichtung) bezeichnet. Wir werden uns im Folgenden aber nicht um die semantischen Unterscheidungen kümmern und weiter von personalisierter Medizin sprechen, da dieser Begriff immer noch der gebräuchlichste ist.

Companion Diagnostics

Genomsequenzierung als eine Basistechnologie der personalisierten Medizin: das Sequenzierzentrum am DKFZ © DKFZ

Entscheidende Bedeutung hat für diese neue Medizin die Diagnostizierung von Biomarkern, durch die das spezifische Krankheitsbild des Patienten bestimmt und das bestgeeignete Medikament gewählt werden kann. Die Diagnose ist Voraussetzung dafür, dass eine personalisierte Therapie durchgeführt werden kann. Oft geht die Entwicklung des entsprechenden diagnostischen Tests mit der Entwicklung eines hochspezifischen Therapeutikums Hand in Hand oder sogar voraus. Man spricht von „Companion Diagnostics“ (therapiebegleitende Diagnostik), durch die ermittelt wird, ob und wie das Medikament bei dem betroffenen Patienten wirkt.

Beispielsweise ist es für eine Behandlung mit dem therapeutischen Antikörper Trastuzumab gegen metastasierten Brustkrebs oder Magenkrebs zwingend geboten, vorher zu testen, ob die Tumoren eine Überexpression an einem bestimmten Zelloberflächenprotein, dem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor HER2, aufweisen, gegen den dieser Antikörper gerichtet ist. In ähnlicher Weise sind für eine personalisierte Therapie von Dickdarm- und Lungenkrebs Tests auf bestimmte Mutationen im KRAS-Gen obligatorisch. Beim metastasierenden Melanom gibt es in vielen Fällen eine spezielle Mutation in einem Onkogen (BRAF-V600), die durch einen entsprechenden Test nachgewiesen werden muss, damit man diesen Tumortyp mit zielgerichteten Medikamenten bekämpfen kann.

Bisher gibt es erst relativ wenige validierte, klinisch geprüfte Begleitdiagnostik-Tests. Doch wird ihre Zahl mit der Zunahme personalisierter Therapien in den nächsten Jahren zweifellos stark ansteigen. Darauf setzt auch das von der Europäischen Union für den Zeitraum von 2017 bis 2020 mit 1,9 Millionen Euro geförderte Interreg-Projekt Codex4SMEs, das unter der Leitung der BioRegio STERN Management GmbH, Stuttgart, die Entwicklung von Companion Diagnostics durch kleine und mittlere Unternehmen in sieben nordwesteuropäischen Staaten vorantreibt.

Genomsequenzierungen von jedem Krebs

Die Zahl der in Deutschland für die personalisierte Medizin zugelassenen Arzneimittel ist mit etwa fünfzig gegenwärtig noch recht überschaubar. Sie wird aber rasch wachsen. Denn unter allen in Entwicklung befindlichen Medikamentenkandidaten beträgt der Anteil für die personalisierte Medizin heute schon 42 Prozent und – wenn man die vorklinischen Phasen der Arzneimittelentwicklung hinzurechnet – sogar 73 Prozent, die in den Pipelines der Pharma-Unternehmen liegen. Der größte Teil dieser Medikamente und Kandidaten entfällt auf den Bereich der Onkologie, in dem die personalisierte Medizin bisher die meisten Erfolge erzielt hat. Bei Krebserkrankungen zeigten sich die Unzulänglichkeiten des „One-fits-all“-Konzeptes (gleiche Therapie für alle Patienten mit – anscheinend – gleichem Krankheitsbild) besonders drastisch in Form von Unverträglichkeiten, schweren Nebenwirkungen und Resistenzen gegenüber den üblicherweise verabreichten Medikamenten.

Als man anfing, die Genome einzelner Tumoren zu sequenzieren, wurde die enorme genetische Heterogenität selbst bei gleichartigen Krebserkrankungen offenbar. In vielen Fällen treten Tausende unterschiedlicher Mutationen auf. Die Analyse der genomischen Veränderungen im Tumor stellt heute eine der entscheidenden Grundlagen der personalisierten Onkologie dar. Am Nationalen Zentrum für Tumorerkrankungen (NCT) in Heidelberg ist es das erklärte – inzwischen fast erreichte – Ziel, allen seinen Tumorpatienten (etwa 3.500 pro Jahr) die „whole genome“-Sequenzierung des Tumorgenoms anzubieten.

Die erforderlichen Sequenzierapparate und die gewaltige Rechenleistung und Datenverarbeitung werden vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) im Rahmen des Heidelberger Zentrums für Personalisierte Onkologie (HIPO) bereitgestellt. Die anfallenden Datenmengen (ca. 10 Terabytes pro Tag) bewegen sich in der gleichen Größenordnung wie die für das weltweite Blogging-Medium Twitter. Durch diese Analysen können auch die für die Entstehung und das Wachstum von Tumoren ursächlichen molekularen Veränderungen – sogenannte Treibermutationen („driver mutations“) – identifiziert werden, die als Angriffspunkte für neue Therapien oder als prädiktive Biomarker (sogenannte Risikoindikatoren) dienen könnten.

Das DKFZ-HIPO steht auf drei Säulen:

  • Genomanalyse-Programm unter Leitung von Professor Peter Lichter
  • Programm für Bioinformatik, Systembiologie und Synthetische Biologie, geleitet von Professor Roland Eils
  • Präzisionsonkologie-Programm des NCT, geleitet von Professor Christof von Kalle. Durch Einbeziehung von klinischen Entwicklungen neuer personalisierter Arzneimittelkandidaten über das Zentrum hinaus Kooperationen mit der Pharmaindustrie.

HIPO ist europaweit zu einem Vorreiter in der personalisierten Onkologie geworden.

Das Krebsregister und das Zentrum für Personalisierte Medizin (ZPM)

Damit auch Krebspatienten jenseits des Einzugsgebietes der großen Städte und Universitätskliniken von den neuen Behandlungskonzepten profitieren können, muss die entsprechende Information bis zu den niedergelassenen Ärzten im ländlichen Raum durchdringen. Dazu dient das Krebsregister Baden-Württemberg, dem jede neue Krebserkrankung im Land mit detaillierten Angaben über Therapie und Krankheitsverlauf gemeldet werden muss. Der Leiter der Klinischen Landesregisterstelle Dr. Johannes Englert erklärte, dass man für eine optimale Behandlung das Krebsregister auch mit genetischen Informationen und anderen Daten der personalisierten Medizin über den Tumor verknüpfen könnte1; in naher Zukunft ist mit einer solchen Verknüpfung aus datenschutz-, medizinrechtlichen und bioethischen Bedenken, wie sie schon gegen die Einführung der elektronischen Gesundheitskarte vorgebracht worden sind, jedoch nicht zu rechnen.

Neben der Genomik sind für die individuelle Analyse des Krankheitsbildes und die therapiebegleitende Diagnostik auch andere „Omics“-Technologien wie Transkriptomik, Epigenomik, Proteomik und Metabolomik von Bedeutung. Diese Hochdurchsatzverfahren bilden zusammen mit moderner Bildgebung einen Schwerpunkt am Zentrum für Personalisierte Medizin (ZPM) in Tübingen, in dem sich im Rahmen der Exzellenzinitiative der Universität Tübingen 23 Institute und Kliniken zusammengeschlossen haben, um Ansätze der personalisierten Medizin nicht nur im onkologischen Bereich weiterzuentwickeln2. Auch Natur- und Informationswissenschaften sind an diesen Entwicklungen beteiligt. Vorsitzender und Sprecher des ZPM ist Professor Nisar Malek, Ärztlicher Direktor der Medizinischen Klinik I am Universitätsklinikum Tübingen. Die Aufarbeitung der bei den Hochdurchsatztechnologien anfallenden Datenmengen erfolgt durch das Zentrum für Quantitative Biologie (QBiC) der Universität Tübingen unter der Leitung von Professor Oliver Kohlbacher.

Personalisierte Therapie über die Onkologie hinaus

Wirkstoffe im Rahmen der personalisierten Medizin sind nicht auf Krebserkrankungen beschränkt. Als Beispiel sei die Behandlung von HIV-Infizierten mit dem Reverse-Transkriptase-Hemmer Abacavir genannt. Dafür ist ein Gentest auf ein bestimmtes Histokompatibilitätsantigen (HLA-B*5701) vorgeschrieben, da bei Trägern dieses Antigens eine lebensbedrohliche Hypersensibilität gegen das Medikament auftreten kann. Auch für die Therapie von Hepatitis-C-Infektionen „wird die Genetik unter die Lupe genommen, jedoch nicht die des Patienten, sondern des Erregers selbst“, wie Professor Michael Manns, Gründungsdirektor des Zentrums für individualisierte Infektionsmedizin in Hannover, erklärte3: „Je nach Subtyp des Erregers wird die entsprechende wirksame Therapie ausgewählt und der Patient gezielt behandelt.“

Bei komplexen Stoffwechselkrankheiten, die mit erhöhten Cholesterol- und Fettwerten einhergehen, kann durch Gentests eine Stratifizierung der Patientenpopulation vorgenommen werden, um gezielt die wirksamste Behandlungsstrategie auszuwählen. Solche Anwendungen stehen erst am Anfang. Als Biomarker kommen auch Proteine und Stoffwechselprodukte infrage, die auf krankhafte Prozesse im Körper hinweisen und beispielsweise am ZPM in Tübingen durch Proteomik und Metabolomik zuverlässig gemessen werden können. ZPM-Direktor Malek erwähnt ausdrücklich Herzinsuffizienz, bei der durch Modellierungen auf der Basis von „Omics“-Daten in Verbindung mit bildgebenden Verfahren für den jeweiligen Patienten „aus der Fülle theoretisch einsetzbarer Wirkstoffe die gefunden werden könnten, die einzeln oder in Kombination bei genau diesem Patienten am besten helfen.“

Die neuen Therapieansätze sind auch in dem Förderprogramm „Digitalisierung in Medizin und Pflege“ berücksichtigt, das vom Ministerium für Soziales und Integration Baden-Württemberg im Rahmen der Digitalisierungsstrategie des Landes „digital@bw“ aufgelegt worden ist4. Ein von Malek in Tübingen geleitetes Schlüsselprojekt dieser Strategie ist der Aufbau eines „Personalisierte Medizin Portals BW“, das der Weiterentwicklung der personalisierten Medizin und ihrer Verankerung in der Regelversorgung der Patientinnen und Patienten an den Universitätskliniken Tübingen, Heidelberg, Ulm und Freiburg dient. In engem inhaltlichen Zusammenhang damit steht das von Kohlbacher am QBiC in Tübingen geleitete Förderprojekt „bwHealthCloud“. Dieses soll die für die personalisierte Medizin relevanten, bisher nur isoliert vorhandenen klinischen und molekularen Daten über die Behandlung der Patienten an den vier Universitätskliniken mit einer für alle dort behandelnden Ärzte zugänglichen Datenmanagementstruktur zusammenfassen, um sie damit für die Therapieentscheidung und Verlaufskontrolle in ähnlich gelagerten Fällen nutzbar zu machen.

Literatur:

1 BIOPRO Baden-Württemberg GmbH: Klinische Krebsregistrierung soll Versorgung der Patienten verbessern (Fachbeitrag, 26.01.2017), URL: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/klinische-krebsregistrierung-soll-versorgung-der-patienten-verbessern/ (Stand: 12.07.2018)

2 BIOPRO Baden-Württemberg GmbH: Den einzelnen Patienten im Blick: Zentrum für Personalisierte Medizin in Tübingen (Fachbeitrag, 15.06.2015), URL: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/den-einzelnen-patienten-im-blick-zentrum-fuer-personalisierte-medizin-in-tuebingen/ (Stand: 12.07.2018)

3 Hermann von Helmholtz-Gemeinschaft Deutscher Forschungszentren e.V.: Forschen für Therapien nach Maß (Interview, 05.06.2016), URL: https://www.helmholtz.de/gesundheit/forschen-fuer-therapien-nach-mass/ (Stand: 13.07.2018)

4 BIOPRO Baden-Württemberg GmbH: Land unterstützt Projekte mit 4 Millionen Euro (Pressemitteilung, 30.11.2017), URL: https://www.telemedbw.de/de/fachartikel/land-unterstuetzt-projekte-mit-4-millionen-euro/ (Stand: 12.07.2018)

5 Deutsches Krebsforschungszentrum: Heidelberger Zentrum für Personalisierte Onkologie (DKFZ-HIPO), URL: https://www.dkfz.de/de/hipo/index.html (Stand: 12.07.2018)

6 BioRegio STERN Management GmbH: Codex4SMEs, URL: https://www.bioregio-stern.de/de/projekte/codex4smes (Stand: 12.07.2018)

7 BIOPRO Baden-Württemberg GmbH: Die Entdeckung des Individuums als Geschäftsmodell (Fachbeitrag, 07.02.2011), URL: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/die-entdeckung-des-individuums-als-geschaeftsmodell/ (Stand: 13.07.2018)

8 BIOPRO Baden-Württemberg GmbH: DKFZ-HIPO - das Heidelberger Zentrum für personalisierte Onkologie (Fachbeitrag, 23.01.2013), URL: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/dkfz-hipo-das-heidelberger-zentrum-fuer-personalisierte-onkologie/ (Stand: 13.07.2018)

9 BIOPRO Baden-Württemberg GmbH: Individuelle Genomsequenzierung – für wen? (Fachbeitrag, 08.11.2010), URL: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/individuelle-genomsequenzierung-fuer-wen/ (Stand: 13.07.2018)

10 BIOPRO Baden-Württemberg GmbH: Zielgerichtete Medikamente bei metastasierenden Tumoren (Fachbeitrag, 18.01.2018), URL: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/aktuell/zielgerichtete-medikamente-bei-metastasierenden-tumoren/ (Stand: 13.07.2018)

Seiten-Adresse: https://www.gesundheitsindustrie-bw.de/de/fachbeitrag/dossier/mit-molekularer-diagnostik-zur-biomarker-basierten-personalisierten-therapie/